1. Introducción
1.1. Breve historia de los biomarcadores en esclerosis múltiple y enfermedades desmielinizantes
En 2018 se cumplieron 150 años de la primera descripción por J. M. Charcot de la llamada sclérose en plaques, conocida hoy en nuestro medio como esclerosis múltiple (EM), y que la situaba como entidad propia, fuera de las entonces llamadas mielitis crónicas .
Desde entonces y hasta casi finales del siglo XX, la EM y sus llamadas “variantes”, como la neuromielitis óptica de Dévic (NMO) u otras enfermedades desmielinizantes monofásicas, como la enfermedad de Schilder, Marburg o la esclerosis concéntrica de Baló, han tenido un proceso diagnóstico exclusivamente basado en los hallazgos de la exploración clínica. Todo esto hacía del diagnóstico de la EM un proceso largo y extremadamente complejo, debido a la extrema heterogeneidad de las manifestaciones clínicas y del curso clínico de la enfermedad, y a la rigidez de los criterios exclusivamente clínicos, que precisaban que un paciente desarrollase signos y síntomas clínicos no solamente repetidos, sino que afectasen a áreas distintas del sistema nervioso central (SNC).
Aunque actualmente, la técnica de laboratorio principal para el diagnóstico siguen siendo las bandas oligoclonales de IgG (BOC-IgG), esta se desarrolló inicialmente en el campo de la neuroinfectología. Siguiendo el desarrollo de las técnicas de electroforesis en suero, ya a finales de los años cuarenta del siglo pasado se demostró la presencia de γ-globulina en el líquido cefalorraquídeo (LCR) de los pacientes con neurosífilis . Sin embargo, no es hasta finales de los años cincuenta que se describe por primera vez la expresión de inmunoglobulinas dentro del LCR como indicador de varias enfermedades como la panencefalitis esclerosante subaguda, la tripanosomiasis africana humana y, finalmente y por primera vez, la EM.
Inicialmente, la determinación era cuantitativa, mediante la comparación de la cantidad de albúmina (que procede exclusivamente del suero de la sangre) y γ-globulina, que es la base del que definiremos más adelante como índice de IgG , pero pronto, entre los años 1959 y 1960, y gracias al cambio de técnica de electroforesis, se pudo constatar la presencia de varios picos de γ-globulinas en estos pacientes con enfermedades inflamatorias del SNC. Lowensthal, van Sande y Karcher se pueden considerar como los padres de las BOC-IgG , pero se debe remarcar que inicialmente no se analizaban conjuntamente con el suero, con lo que no era posible discernir si la elevación de IgG era producida intratecal o no. No es hasta las recomendaciones de Laterre que se empezó a comparar junto con el suero, siendo de esta manera más sensible que los estudios cuantitativos de síntesis intratecal de IgG . El alumno puede encontrar este tema más ampliado en la revisión histórica del Dr. Trygve Holmøy del año 2009, en su 50 aniversario del descubrimiento de las BOC-IgG .
El uso de las BOC-IgG no se oficializó en el diagnóstico de EM hasta la revisión de los criterios diagnósticos de Poser de 1983 y se ha mantenido firme en las sucesivas actualizaciones de los actuales criterios de McDonald .
El uso de marcadores biológicos de laboratorio no se ha usado exclusivamente para el diagnóstico de la EM, sino también para diferenciarla de otras entidades hoy día consideradas completamente apartadas de ella, como la NMO o la más recientemente definida enfermedad asociada al anticuerpo anti-glicoproteína de la mielina del oligodendrocito (MOGad) .
Finalmente, cada vez más grupos están usando o están interesados en usar en la práctica clínica otro biomarcador de destrucción neuronal que puede estar relacionado con la presencia de actividad de la enfermedad, como es la detección de la cadena ligera del neurofilamento (NfL), no solamente en el LCR, sino también en suero .
1.2. Clasificación de los biomarcadores en enfermedades desmielinizantes
No existe una forma unánime de clasificar los biomarcadores usados en enfermedades desmielinizantes y el alumno podrá comprobar, en la lectura de las distintas referencias bibliográficas de esta sección y en otras, que cada autor ha usado un criterio completamente distinto, según haya querido resaltar bien la naturaleza del biomarcador (anticuerpos, partes del citoesqueleto, citocinas, etc.), de su efecto biológico (de destrucción neuronal, de inflamación, ligando-específicos, de rotura de la barrera hematoencefálica, etc.), de su lugar de obtención (suero, plasma, LCR, lágrimas u otros líquidos biológicos), etc.
Las agencias reguladoras, en especial la Food and Drug Administration de los EE. UU. de América, los clasifican en marcadores biológicos (medición de un signo físico o de laboratorio que ocurre en asociación con un proceso patológico y que tiene una utilidad diagnóstica y/o pronóstica putativa), variables sustitutas (del inglés surrogate endpoints, aquellos biomarcadores que podrían sustituir variables clínicas significativas y de las que se espera puedan predecir el efecto de una intervención terapéutica) y variables clínicas (aquellas medidas de relevancia clínica de cómo el paciente se siente, funciona o sobrevive). Idealmente, un biomarcador debe ser sensible, específico, con buenos valores predictivos, no invasivo y relevante clínicamente; es decir, su resultado debe condicionar la actitud diagnóstica o terapéutica .
La lista completa de biomarcadores de laboratorio es muy extensa. En esta lección, trataré de resumir la evidencia de aquellos biomarcadores actuales que ya están en uso o son muy prometedores para el futuro, con lo que es más que probable que no aparezcan muchos de ellos o no se profundice todo lo que el alumno pudiera desear en alguno en concreto. Valgan mis disculpas por adelantado y animo al alumno con interés a consultar la bibliografía del capítulo.
Desde un punto de vista práctico, he optado por usar una clasificación basada en la utilidad clínica de los biomarcadores: de diagnóstico o diagnóstico diferencial, de pronóstico y relacionados con la eficacia o la seguridad de los tratamientos.
