1. Bases moleculares y celulares de la esclerosis múltiple

1.1. Clínica y curso de la esclerosis múltiple

La esclerosis múltiple (EM) es la causa más común de discapacidad neurológica crónica que comienza en la edad adulta temprana o media. Los síntomas de la EM se deben a la desmielinización del sistema nervioso central (SNC) y sus consecuencias en el daño axonal, neuronal y glial. Incluyen debilidad en una o más extremidades, trastornos sensoriales, pérdida de visión monocular (neuritis óptica), visión doble (diplopía), inestabilidad de la marcha y ataxia. A medida que la enfermedad avanza, aparecen disfunción de la vejiga, fatiga y sensibilidad al calor. Los déficits cognitivos son comunes, especialmente en casos avanzados, dándose pérdida de memoria, problemas de atención, procesamiento lento de la información y dificultades para cambiar entre tareas cognitivas. El 60% de los pacientes se deprimen y la tasa de suicidio es 7,5 veces más común que en la población de la misma edad.

El curso de la EM presenta 4 patrones Baecher-Allan C, Kaskow BJ, Weiner HL. Multiple Sclerosis: Mechanisms and Immunotherapy. Neuron. 2018 Feb 21;97(4):742-68. [Pubmed][1]        (Figura 1). Aproximadamente, el 85% de los pacientes experimentan EM remitente-recurrente (EM-RR), caracterizada por el inicio brusco de los síntomas y episodios de empeoramiento (brotes) con recuperación completa o parcial (remisión). Entre estos episodios, los pacientes pueden estar clínicamente estables, experimentar una progresión gradual de la discapacidad o una combinación de ambos. El 50% de los pacientes con EM-RR evolucionan hacia a EM secundaria progresiva (EM-SP) dentro de 10 años desde la aparición de la enfermedad. La fase progresiva secundaria se caracteriza por progresión gradual de la discapacidad con o sin superposición de recaídas. Por el contrario, los pacientes con EM progresiva primaria (EM-PP, aproximadamente el 10% de los pacientes con EM) sufren discapacidad progresiva desde el inicio sin recaídas superpuestas. Por otra parte, los pacientes con EM recurrente progresiva padecen discapacidad desde el inicio de la enfermedad, que más tarde se acompaña de una o más recaídas; este patrón clínico afecta al 5% de los pacientes.

1.2. Bases inmunológicas de la esclerosis múltiple

Conceptualmente, la patogénesis de la EM consta de 2 procesos diferentes pero superpuestos y conectados: la fase inflamatoria y la neurodegenerativa Hauser SL, Oksenberg JR. The neurobiology of multiple sclerosis: genes, inflammation, and neurodegeneration. Neuron. 2006 Oct 5;52(1):61-76. [Pubmed][2]       . Lo más probable es que la enfermedad comience con la pérdida axonal que se va acumulando, de forma que la conversión de recurrente-remitente a progresiva secundaria tenga lugar una vez que dicha pérdida supera la capacidad del SNC para compensar funcionalmente el daño subyacente.

El modelo autoinmune de la patogenia de la EM proporciona un marco conceptual útil pero incompleto para comprender la compleja variedad de factores que conducen a la pérdida de la homeostasis inmunitaria, la mielina y la lesión axonal, y los síntomas neurológicos progresivos Hauser SL, Oksenberg JR. The neurobiology of multiple sclerosis: genes, inflammation, and neurodegeneration. Neuron. 2006 Oct 5;52(1):61-76. [Pubmed][2]       . Así, la visión neuropatológica tradicional de la EM se representa en la Figura 2A, que destaca la lesión del SNC como consecuencia de una respuesta autoinmune. Por otra parte, la hipótesis alternativa propone que la activación de las células autoinmunes se produce de forma secundaria al daño inicial en el SNC y como consecuencia de la liberación prolongada de antígenos neurales (Figura 2B).

A nivel mecanístico, al inicio de la respuesta inflamatoria se activan linfocitos con potencial encefalitogénico, que, tras unirse a los receptores en las células endoteliales, atraviesan la barrera hematoencefálica (BHE) provocando la pérdida de la homeostasis del sistema inmune que causa la activación policlonal no específica de células T y B por antígenos bacterianos o virales, con homología estructural entre una proteína propia y una proteína en el patógeno, mediante mimetismo molecular. Una vez activadas, las células T expresan integrinas, que median la unión a las células endoteliales capilares de la BHE. A medida que las células T activadas migran a través de la BHE expresan gelatinasas (metaloproteinasas de matriz –MMP–) responsables de la lisis de la lámina basal subendotelial. Una vez en el SNC, las células T patógenas se reactivan con fragmentos de antígenos de mielina que provocan en última instancia la respuesta autoinmune y el daño desmielinizante.

En paralelo, los linfocitos B acantonados en los espacios de Virchow-Robin y meníngeos producen anticuerpos que atacan la mielina y destruyen los axones mediante sus mecanismos efectores: opsonización, que facilita la fagocitosis por macrófagos; fijación del complemento; o estimulación de citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos que se unen a las células asesinas naturales. La contribución de los linfocitos B a la EM explica los efectos terapéuticos que muestra la administración sistémica del anticuerpo monoclonal anti-CD20 humanizado rituximab que elimina los linfocitos B Salzer J, Svenningsson R, Alping P, Novakova L, Björck A, Fink K, et al. Rituximab in multiple sclerosis: a retrospective observational study on safety and efficacy. Neurology. 2016 Nov 15;87(20):2074-81. [Pubmed][3]       .

1.3. El daño neurodegenerativo en la esclerosis múltiple

La pérdida de mielina en la EM ralentiza la propagación de los potenciales de acción y provoca los síntomas neurológicos. Además, los axones carentes de mielina sufren daño estructural desde los inicios de la enfermedad, que se acumula de forma progresiva causando pérdida axonal, atrofia cerebral y discapacidad neurológica irreversible en la EM. Además, aumenta la extensión y la frecuencia de las lesiones focales, se reduce el marcador neuronal N-acetil aspartato y aparece pérdida de plasticidad y conectividad funcional Hauser SL, Oksenberg JR. The neurobiology of multiple sclerosis: genes, inflammation, and neurodegeneration. Neuron. 2006 Oct 5;52(1):61-76. [Pubmed][2]       . La desmielinización da como resultado una reducción en el soporte de los axones, así como la redistribución de los canales iónicos, potencial desestabilización de la membrana axonal, excitabilidad reducida y bloqueo de la conducción (Figura 2). Los axones inicialmente pueden adaptarse y restaurar la conducción, lo que explicaría las remisiones, pero en última instancia aparecen signos degenerativos distales y retrógrados que finalmente producen su deterioro irreversible. Por lo tanto, la promoción temprana de la remielinización y la preservación de los oligodendrocitos disponibles es un objetivo terapéutico de gran importancia en la EM.

Por otra parte, la microglía residente activada en el proceso inflamatorio puede contribuir a la lesión del SNC mediante la liberación de óxido nítrico y radicales de oxígeno, y citocinas proinflamatorias. El óxido nítrico contribuye a la liberación de ácido glutámico que produce excitotoxicidad oligodendroglial y neuronal a través de los receptores glutamatérgicos AMPA y kainato Matute C, Alberdi E, Domercq M, Sánchez-Gómez MV, Pérez-Samartín A, Rodríguez-Antigüedad A, Pérez-Cerdá F. Excitotoxic damage to white matter. J Anat. 2007 Jun;210(6):693-702. [Pubmed][4]       . Asimismo, el proceso neuro- y oligodegenerativo altera la homeostasis del ATP, que a su vez contribuye al proceso excitotóxico mediante la activación de receptores purinérgicos Matute C, Torre I, Pérez-Cerdá F, Pérez-Samartín A, Alberdi E, Etxebarria E, et al. P2X(7) receptor blockade prevents ATP excitotoxicity in oligodendrocytes and ameliorates experimental autoimmune encephalomyelitis. J Neurosci. 2007 Aug 29;27(35):9525-33. [Pubmed][5]       . Finalmente, la pérdida de oligodendrocitos y mielina impide el soporte metabólico al axón necesario para la propagación del potencial de acción. Este déficit energético es causado por el desacople de la señalización axonmielínica iniciada con la liberación de glutámico, activación de los receptores de NMDA en los oligodendrocitos y mielina, e inicio de la captación de glucosa, generación de lactato y transporte al axón Saab AS, Tzvetavona ID, Trevisiol A, Baltan S, Dibaj P, Kusch K, et al. Oligodendroglial NMDA Receptors Regulate Glucose Import and Axonal Energy Metabolism. Neuron. 2016 Jul 6;91(1):119-32. [Pubmed][6]        (Figura 3). Las consecuencias iniciales de este cortocircuito son el enlentecimiento de la conducción nerviosa y en última instancia el daño estructural de los axones.