3. Biomarcadores establecidos y emergentes en la esclerosis múltiple

3.1. Marcadores diagnósticos

La herramienta de diagnóstico más fiable para la EM es la resonancia magnética, mientras que en general carecemos de biomarcadores de las enfermedades neurológicas; todo ello a pesar de que se están logrando avances significativos para paliar este déficit Biernacki T, Kokas Z, Sandi D, Füvesi J, Fricska-Nagy Z, Faragó P, et al. Emerging Biomarkers of Multiple Sclerosis in the Blood and the CSF: A Focus on Neurofilaments and Therapeutic Considerations. Int J Mol Sci. 2022 Mar 21;23(6):3383. [Pubmed][12]         .

Los biomarcadores se pueden obtener de 2 fuentes diferentes: del líquido cefalorraquídeo (LCR) y de la sangre. Los biomarcadores del LCR pueden darnos una visión más precisa del estado inflamatorio del SNC en comparación con los biomarcadores sanguíneos; sin embargo, la obtención del LCR es un procedimiento mucho más complicado y doloroso. Entre los biomarcadores del LCR, los más relevantes son la cadena ligera de los neurofilamentos (NfL) y los marcadores de inmunoglobulinas, como las bandas oligoclonales.

Los biomarcadores se dividen en diferentes grupos según el estadio de avance de la enfermedad o el daño tisular acumulado. Algunos biomarcadores serán más prominentes cuando haya daño axonal, mientras que otros ponen de manifiesto el componente inflamatorio de la enfermedad o la disfunción glial (Figura 5) Yang J, Hamade M, Wu Q, Wang Q, Axtell R, Giri S, Mao-Draayer Y. Current and Future Biomarkers in Multiple Sclerosis. Int J Mol Sci. 2022 May 24;23(11):5877. [Pubmed][13]         .

3.2. Biomarcadores de daño axonal y neuronal

Se ha encontrado que los niveles de NfL están elevados en diferentes formas de la EM, especialmente en la progresión entre EM-RR y EM-SP (Tabla 2) Yang J, Hamade M, Wu Q, Wang Q, Axtell R, Giri S, Mao-Draayer Y. Current and Future Biomarkers in Multiple Sclerosis. Int J Mol Sci. 2022 May 24;23(11):5877. [Pubmed][13]         . En comparación con los grupos de control, se detectaron niveles más altos de este biomarcador durante la recaída activa y la recaída aguda en pacientes con EM. Además, después del tratamiento modificador de la enfermedad, dichos niveles tienden a bajar, lo que corrobora la eficacia de estos tratamientos. Los altos niveles de NfL se han relacionado con lesiones de resonancia magnética más prominentes; sin embargo, esto no se puede generalizar a todos los pacientes. Parece que, a veces, los niveles altos de NfL no se correlacionan con las lesiones activas de resonancia magnética y que esto podría deberse a otros factores. Por lo tanto, siempre se deben realizar resonancias magnéticas para asegurarse de que ambos factores se correlacionen. Este biomarcador también se ha mostrado beneficioso en cuanto a su capacidad pronóstica. En un estudio militar, concluyeron que los niveles de NfL aumentaron 6 años antes de la aparición de los síntomas de la EM. Es importante considerar que este es un biomarcador valioso en cuanto a grupo y que no debe usarse para evaluar si un individuo tiene EM, ya que también se encuentran valores más altos de este biomarcador en otras infecciones y muchas enfermedades neurodegenerativas.

Por otra parte, la proteína tau y la proteína precursora de amiloide también se pueden encontrar en niveles elevados después del daño axonal o durante la desmielinización o la desmielinización en la glía reactiva; sin embargo, se usan con más frecuencia para el diagnóstico diferencial.

En cuanto al daño neuronal, hay consenso en que la proteína 14-3-3 se asocia con una mayor discapacidad de la enfermedad, así como con una afectación más extensa de la médula espinal Yang J, Hamade M, Wu Q, Wang Q, Axtell R, Giri S, Mao-Draayer Y. Current and Future Biomarkers in Multiple Sclerosis. Int J Mol Sci. 2022 May 24;23(11):5877. [Pubmed][13]         . Aunque puede tener un buen valor pronóstico, los niveles de esta proteína suelen ser indetectables en la gran mayoría de la población. Por otro lado, se ha encontrado que la enolasa específica de neuronas tiene niveles elevados en el LCR y el suero en pacientes que sufren traumatismo cerebral, lesión cerebral hipóxica y hemorragia cerebral. Cuando se trata de EM, generalmente no hay diferencia entre los pacientes con EM y los controles, aunque los niveles tienden a ser más bajos en síndrome clínicamente aislado (clinical isolated syndrome –CIS–) en comparación con los controles.

3.3. Biomarcadores gliales y de la mielina

La proteína ácida fibrilar glial (GFAP) se expresa en astrocitos maduros y sus niveles se encuentran más altos en el LCR de pacientes con EM-SP en comparación con pacientes con EM-RR, lo que significa que GFAP podría ser un biomarcador útil que arrojará algo de luz sobre la progresión de la enfermedad.

Por otra parte, los niveles plasmáticos de proteína S100β son más altos en pacientes con un fenotipo más progresivo de la enfermedad (EM-SP y EM-PP). Sin embargo, la gran mayoría de los estudios no han podido encontrar diferencias estadísticamente relevantes en el LCR y la proteína S100β sérica entre el CIS y los controles sanos, así como con otros subtipos de EM Yang J, Hamade M, Wu Q, Wang Q, Axtell R, Giri S, Mao-Draayer Y. Current and Future Biomarkers in Multiple Sclerosis. Int J Mol Sci. 2022 May 24;23(11):5877. [Pubmed][13]         .

El óxido nítrico inhibe la actividad del citocromo c oxidasa y, por lo tanto, daña las mitocondrias. Dado que existe literatura relacionada con la disrupción bioenergética en la EM, este biomarcador puede usarse para asociarlo a la enfermedad, ya que los estudios han encontrado niveles elevados de este marcador en pacientes con EM en comparación con los controles. Los biomarcadores de disfunción glial se detallan en la Tabla 3.

Por otra parte, entre los biomarcadores de mielina/desmielinización se encuentran la MBP y la MOG. La MBP aumenta en el LCR de pacientes con EM, especialmente durante las exacerbaciones agudas, a diferencia de los controles y los fenotipos más progresivos. Finalmente, la MOG se utiliza con fines de diagnóstico, ya que se han encontrado diferencias en los tipos de células mieloides del LCR en sujetos con neuroinflamación, incluida la EM y su trastorno asociado conocido como trastorno anti-MOG Yang J, Hamade M, Wu Q, Wang Q, Axtell R, Giri S, Mao-Draayer Y. Current and Future Biomarkers in Multiple Sclerosis. Int J Mol Sci. 2022 May 24;23(11):5877. [Pubmed][13]         .

3.4. Buscando nuevos biomarcadores

La medición de los cambios en los mediadores inmunitarios y las citocinas en el LCR pueden reflejar el tipo y la progresión de la enfermedad. La quimiocina CXCL13 parece estar elevada en el LCR de pacientes con EM-RR en comparación con el control, así como en la conversión de CIS a EM. Esto significaría que CXCL13 podría estar potencialmente asociada con la progresión y la duración de la enfermedad.

El precursor de quitinasa-3-like-1 aumenta en los niveles de LCR de muchos pacientes con enfermedades inflamatorias del SNC, así como en lesiones cerebrales en pacientes con EM. Los niveles séricos y en LCR de esta molécula aumentan según el estadio de la enfermedad, mostrando niveles más bajos en LCR en los fenotipos progresivos frente al fenotipo EM-RR.

Las proteínas de choque térmico (HSP) 70 y 90 se correlacionan con un mayor riesgo de desarrollar EM. Los pacientes con EM muestran niveles más altos de proteínas de choque térmico en suero en comparación con los pacientes sanos. Estos niveles son, sin embargo, más bajos que en otras enfermedades neurológicas inflamatorias. Por lo tanto, este biomarcador podría utilizarse con fines diagnósticos.

Las cadenas ligeras libres kappa (anticuerpos del suero plasmático) se pueden utilizar como biomarcadores para predecir la enfermedad y su progresión. Estos anticuerpos aumentan en pacientes con EM y se correlacionan con una discapacidad futura. Los pacientes con CIS con niveles más altos de cadena ligera libre kappa (KFLC) en el LCR tuvieron una conversión más temprana a EM.

El ácido úrico es otro marcador asociado cuyos niveles están disminuidos en pacientes con EM en comparación con otras enfermedades neurológicas. Un estudio argumenta que el aumento de los niveles de urato no conduce a un mayor riesgo de desarrollar EM y, por lo tanto, este marcador no debe usarse con fines de diagnóstico.

Alternativamente, las micromoléculas de ARN se pueden identificar en el suero y el LCR de los pacientes mediante una PCR. Están desregulados en el sistema inmunitario y el SNC de los pacientes con EM y esta regulación al alta o a la baja puede conducir a una alteración en la expresión génica en células mononucleares de sangre periférica y lesiones de sustancia blanca en el cerebro de pacientes con EM. miR-19a, miR-21, miR-22, miR-142-3p, miR-146a, miR-146b, miR-155, miR -210, miR-233 y miR-326 están regulados al alza. miR-15a, miR-19a, miR-22, miR-210 y miR-223 también están regulados al alza en las células T reguladoras (Treg) y en el plasma y las células sanguíneas de los pacientes con EM Selmaj KW, Mycko MP, Furlan R, Rejdak K. Fluid phase biomarkers in multiple sclerosis. Curr Opin Neurol. 2022 Jun 1;35(3):286-92. [Pubmed][14]         .

Por otra parte, los exosomas (EV) se pueden usar para comunicarse entre células y viajar grandes distancias en el cuerpo. Esta capacidad los hace ideales para monitorizar la progresión y la actividad de la enfermedad de la EM Selmaj KW, Mycko MP, Furlan R, Rejdak K. Fluid phase biomarkers in multiple sclerosis. Curr Opin Neurol. 2022 Jun 1;35(3):286-92. [Pubmed][14]         . Se encuentra que los EV aumentan en el LCR y el plasma de los pacientes con EM y tienen composiciones moleculares diferentes en comparación con los EV de individuos sanos. Un estudio encontró que los pacientes con EM-RR tenían miARN significativamente alterados en comparación con los controles, específicamente un aumento en el miARN let-7i en los exosomas. Se ha descrito un mayor número de exosomas totales del LCR para pacientes con EM. En general, las vesículas extracelulares se pueden utilizar con fines de pronóstico, ya que se encuentran niveles más altos de estas vesículas en pacientes con EM en comparación con los controles sanos y, la mayoría de las veces, este fenómeno se correlaciona con la actividad y la gravedad de la enfermedad.

De todos estos biomarcadores, los NfL es el más usado con fines diagnósticos y pronósticos. Sin embargo, dado que todavía no se pueden usar para diagnosticar pacientes individuales, los científicos están combinando la presencia de este biomarcador con otros biomarcadores, como los que se encuentran a lo largo de este artículo, para refinar el diagnóstico de la enfermedad. Los nuevos avances tecnológicos, como la transcriptómica, la proteómica y la metabolómica, están descubriendo nuevos biomarcadores y dianas terapéuticas.