2. Biomarcadores de neuroimagen funcional en enfermedad de Parkinson
Las técnicas de medicina nuclear utilizadas en EP son dos fundamentalmente, la tomografía por emisión de positrones (PET) y la tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT). Se seleccionan moléculas que se unen a marcadores o funcionan como marcadores por sí mismas y que emiten positrones (uso para PET) o fotones (uso para SPECT) para obtener una imagen. De esta forma, permiten detectar cambios neurobiológicos in vivo al determinar la distribución de los radioligandos empleados (Tabla 1).
La mayoría de las pruebas de neuroimagen funcional se han centrado en evaluar la actividad dopaminérgica estriatal pre- y postsináptica. Recientemente, se están investigando nuevas técnicas capaces de valorar la integridad de otras vías no dopaminérgicas y redes neuronales implicadas, así como cambios en el metabolismo cerebral y la neuroinflamación .
2.1. Evaluación del sistema dopaminérgico
2.1.1. Marcadores de la función presináptica
La actividad dopaminérgica presináptica se puede estimar de forma indirecta a través de 3 targets distintos:
- Actividad de la enzima L-aminoácido aromática decarboxilasa (AADC) estriatal. La AADC permite la conversión de levodopa a dopamina en la terminal sináptica (Figura 1). El marcador 6-18F-fluoro-L-dopa ([18F] DOPA) es un análogo de la levodopa, que se transforma en 18-fluorodopamina (FDA) mediante la acción de ADDC y es útil como marcador de la síntesis y el almacenaje de la dopamina en la neurona. La captación de L-dopa disminuye con la progresión de la enfermedad. Sin embargo, la captación de [18F] DOPA también refleja la salida de la FDA de las vesículas sinápticas, relacionada a su vez con el turnover de la dopamina, que aumenta con la gravedad de la enfermedad.
- Transportador de dopamina presináptica (DaT). El DaT es una proteína transmembrana localizada en la superficie presináptica de las neuronas que sintetizan dopamina encargada de la recaptura de la dopamina de la sinapsis. Se han desarrollado varios radioligandos derivados del tropano y análogos a la cocaína, capaces de medir in vivo la densidad de DaT mediante PET y SPECT, que se distinguen por su farmacocinética y su selectividad por DaT frente a receptores de serotonina (SERT) (Tabla 1). Entre ellos, el 123I-fluoropropil-β-CIT ([123I] FP-β-CIT o DaT-SCAN) es el trazador empleado en la práctica clínica habitual.
- Transportador de monoaminas vesiculares de tipo 2 (VMAT2). Se encarga de almacenar las monoaminas en vesículas sinápticas y, por lo tanto, no es específico de la función dopaminérgica, si bien más del 90% del VMAT2 estriatal está destinado a la dopamina. Existen ligandos específicos para VMAT2 para su uso mediante PET y SPECT (Tabla 1), siendo la C-dihidrotetrabenazina ([11C] DTBZ) para PET el más utilizado. La ventaja de estos trazadores es que su captación en el estriado se ve menos afectada por el tratamiento dopaminérgico en pacientes con EP respecto a otros . No obstante, su uso está restringido a la investigación.
En la EP se produce una disminución de la captación de los radiotrazadores presinápticos del estriado del lado contralateral a los síntomas clínicos y sigue patrón rostro-caudal; esto es, afecta de forma más grave y precoz al putamen posterior y progresa hacia la cabeza del caudado de una forma exponencial durante los primeros 5 años de la enfermedad . La captación mediante PET [18F] DOPA y SPECT [123I] FP-β-CIT se correlaciona inversamente con la gravedad de la bradicinesia y la rigidez del lado contralateral, pero no con la gravedad del temblor .
La principal indicación de los marcadores presinápticos mediante PET y SPECT es distinguir pacientes con EP o parkinsonismo con pérdida dopaminérgica presináptica (parálisis supranuclear progresiva –PSP–, atrofia multisistema –AMS–, degeneración corticobasal –DCB–, demencia por cuerpos de Lewy –DCL–) de pacientes sin compromiso presináptico, como son los sujetos sanos, los pacientes con temblor esencial, parkinsonismo farmacológico por bloqueo de receptores postsinápticos o con enfermedad de Alzheimer .
La SPECT con [123I] FP-β-CIT (DaT-SCAN) es una prueba con una alta sensibilidad para identificar degeneración de la vía nigroestriada (90-100%), por lo que es uno de los mejores biomarcadores disponibles en la práctica clínica para el diagnóstico de EP desde fases iniciales hasta fases moderadas-avanzadas.
Entre las limitaciones del DaT-SCAN, se debe comentar que alrededor del 10% de los pacientes con un diagnóstico clínico de EP tienen un DaT-SCAN normal, motivo por el cual ha surgido el concepto de sujetos sin evidencia de degeneración dopaminérgica (scan without evidence of dopaminergic deficit –SWEDD–) . Algunos datos clínicos que podrían ayudar a identificar a estos pacientes son: temblor de reposo o de acción asimétrico acompañado de leve distonía, ausencia de fenómeno de reemergencia y ausencia de bradicinesia franca.
Otra de las cuestiones que hay que considerar es que la terapia dopaminérgica no afecta de forma significativa a la unión estriatal de [123I] FP-β-CIT, pero determinados fármacos sí que podrían interferir en la interpretación de los resultados del DaT-SCAN, por lo que se aconseja su retirada previa a la prueba siempre que la situación clínica del paciente lo permita (Tabla 2) .
En cuanto al futuro, la PET y la SPECT dopaminérgica se plantean como prometedores biomarcadores de EP en fases preclínicas y prodrómicas, pues se ha observado en distintos estudios que la disminución de la unión de los distintos radioligandos se produce años antes de que se inicien los síntomas motores de la EP. Como biomarcador de progresión, se debería considerar su utilidad durante los primeros 2 años desde el inicio de los síntomas, ya que la captación se estabiliza en los 2-4 años posteriores, por lo que su utilidad para realizar el seguimiento en fases más avanzadas está por definir . Algunas investigaciones sugieren que marcadores dopaminérgicos en el troncoencéfalo podrían tener una mejor correlación con la clínica .
2.1.2. Marcadores de la función postsináptica
Existen moléculas con alta afinidad por los receptores postsinápticos (principalmente D2 y D3), que compiten con la dopamina endógena. Los más utilizados son: 11C-Raclopride o 18F-Fallypride para PET y 123I-iodobenzamida ([123I] IBZM) para SPECT.
Estas técnicas permiten distinguir los parkinsonismos que cursan exclusivamente con degeneración dopaminérgica presináptica (EP) frente a aquellos donde se extiende a neurona postsináptica (AMS, PSP y DCB). La captación estriatal de IBZM está aumentada en sujetos normales debido a la alta densidad de terminaciones dopaminérgicas. En pacientes con EP no tratados, se ha mostrado una captación en el putamen de IBZM normal o ligeramente aumentada, probablemente como un mecanismo compensatorio como respuesta a la disminución de dopamina presináptica; si bien, en pacientes tratados, a largo plazo la captación de IBZM se normaliza o se encuentra reducida. Por tanto, una captación normal de IBZM sugiere diagnóstico de EP, sobre todo en fases iniciales de la enfermedad; mientras que una captación estriatal de IBZM reducida hace muy probable el diagnóstico de un parkinsonismo atípico (Tabla 3). No obstante, su utilidad en la práctica clínica es limitada y su interpretación compleja por los cambios producidos en las imágenes por la medicación dopaminérgica .
2.2. Evaluación de otros sistemas de neurotransmisión no dopaminérgicos
2.2.1. Estudio de inervación serotoninérgica
En la EP se ha demostrado una pérdida progresiva de la función presináptica serotoninérgica estriatal y extraestriatal, con un patrón de depleción predominante en caudado, seguido de putamen, ínsula y cíngulo posterior. Esta pérdida de actividad se relaciona con la presencia de síntomas motores como el temblor postural y las discinesias, y con síntomas no motores como la depresión, las alteraciones del sueño, la fatiga y la demencia .
Se han desarrollado distintos ligandos según las dianas serotoninérgicas (Tabla 1). Se ha visto que la disminución de la disponibilidad de receptores 5-HT1A en el rafe y en áreas corticales en sujetos con EP se relaciona con la depresión y con el grado de temblor. También se ha relacionado una mayor unión del trazador [18F] setoperone a los receptores 5-HT2A en áreas responsables de la visión con la presencia de alucinaciones visuales en EP . No obstante, son hallazgos restringidos a la investigación y se precisan más estudios que repliquen los resultados obtenidos.
2.2.2. Estudio de inervación colinérgica
En la EP están implicadas dos vías colinérgicas fundamentales: el sistema del núcleo basalis de Meynert, que inerva la corteza cerebral, y el derivado del núcleo pedúnculo pontino (PPN) en el troncoencéfalo, que inerva a ganglios basales, tálamo, cerebelo y médula espinal. Se relaciona con síntomas motores como el temblor y las alteraciones de la marcha y con síntomas no motores, como el trastorno de la conducta del sueño REM (TCSREM), la hiposmia y el deterioro cognitivo.
Los dos trazadores de PET más usados son los análogos de acetilcolina 11C metil-4-piperidil acetato ([11C] MP4A) y 11C metil-4-piperidinil propionato ([11C] PMP). Ambos son metabolizados por la enzima acetilcolinesterasa (AChE) y reflejan la distribución de esta enzima en las terminales colinérgicas. Estudios con PET-AChE han demostrado que la denervación de las vías relacionadas con el sistema núcleos basalis de Meynert-corteza cerebral se asocia con alteraciones cognitivas, mientras que el daño en las vías del PPN se correlaciona con alteraciones de la marcha y TCSREM . También se ha relacionado el grado de denervación colinérgica con la severidad de los síntomas depresivos y la hipoactividad colinérgica límbica y cortical con hiposmia.
Entre los trazadores de SPECT destaca el 123I iodobenzovesamicol ([123I] IBVM) que se une a los transportadores de acetilcolina (VAChT) de los terminales colinérgicos. Este trazador muestra una disponibilidad de VAChT reducida en las regiones corticales de pacientes con EP en comparación con controles y se correlaciona con demencia .
2.2.3. Estudio de inervación noradrenérgica
En el sistema nervioso central, la noradrenalina se sintetiza principalmente en el locus ceruleus (LC) y su déficit se relaciona con síntomas no motores de EP como la atención, el ánimo, la memoria y con síntomas motores. Recientemente, se ha estudiado la disponibilidad de transportadores de norepinefrina (NET) mediante un inhibidor selectivo de NET ([11C] MeNER). Se ha observado que la unión de este marcador en regiones ricas en NET como tálamo y mesencéfalo era menor en pacientes con EP frente a controles sanos. Además, en pacientes con EP y TCSREM, la unión de este trazador se correlacionaba inversamente con la severidad del trastorno de sueño .
A nivel cardiaco, la gammagrafía emplea un análogo de la norepinefrina, el 123I-metayodobencilguanidina ([123I] MIBG), para determinar la ubicación, la integridad y la función de las neuronas noradrenérgicas. En concreto, valora la integridad de las terminaciones simpáticas presinápticas posganglionares miocárdicas. Permite distinguir a pacientes con EP respecto a controles sanos con una sensibilidad del 73,3% en pacientes con EP de menos de 3 años de evolución y del 90,1% en aquellos con mayor duración, con una especificidad del 89,8% y el 87,5%, respectivamente . Un metaanálisis mostró una sensibilidad y una especificidad de la MIBG en torno al 88% y al 85%, respectivamente, para el diagnóstico de EP versus parkinsonismos atípicos, en los cuales la captación con MIBG es normal o está mínimamente disminuida, debido a que la afectación simpática es fundamentalmente preganglionar (Tabla 3) . Como limitaciones, presenta la interferencia en la distribución normal de la MIBG que producen numerosos fármacos (antihipertensivos, antidepresivos tricíclicos, simpaticomiméticos) y/o la coexistencia de enfermedades sistémicas que alteran la inervación autonómica cardiaca, como son la diabetes o patologías cardiacas.
En resumen, la utilidad de la PET y la SPECT no dopaminérgica como biomarcadores diagnósticos en las distintas fases de EP es todavía incierta. De manera interesante, algunos estudios han observado en una muestra de pacientes con TCSREM idiopático alteraciones en vías no dopaminérgicas (incluida la actividad colinesterásica periférica del tracto gastrointestinal, la denervación simpática cardiaca y la actividad noradrenérgica cerebral) previas al desarrollo de déficit dopaminérgico estriatal (Figura 2) .
En la actualidad, no existe evidencia suficiente que avale el uso de estas técnicas para monitorizar la progresión de la EP ni para diferenciar los parkinsonismos atípicos.
2.2.4. Estudio del metabolismo cerebral de la glucosa
La 18F-2-fluoro-2-desoxi-D-glucosa ([18F] FDG) es el trazador más comúnmente utilizado para valorar el metabolismo de la glucosa como marcador de la función neuronal. En la práctica clínica, la PET [18F] FDG es la prueba complementaria más útil en el diagnóstico diferencial de EP con sujetos sanos y con los distintos parkinsonismos atípicos, en especial con la AMS (Tabla 3).
La PET [18F] FDG ha permitido identificar un patrón metabólico relacionado con la EP o PDRP (Parkinson's disease-related pattern) que se caracteriza por un aumento de la actividad pálido-talámica y pontina en el lado contralateral al lado más afecto (al contrario que en el envejecimiento normal, donde suele estar disminuida), y una disminución en córtex prefrontal y áreas de asociación parietales . El PDRP es capaz de detectar individuos con TCSREM idiopático y se correlaciona con la conversión a EP y demencia con cuerpos de Lewy. También está presente en portadores de LRRK2 y GBA . No obstante, su utilidad para detectar EP inicial se ve limitada por el uso de medicación dopaminérgica, ya que esta disminuye significativamente el PDRP . Un estudio ha demostrado su utilidad para monitorizar la progresión de EP en los 2 primeros años de enfermedad .
Por otro lado, se ha descrito un patrón análogo al PDRP basado en aspectos cognitivos (Parkinson’s disease-related cognitive pattern –PDCP–), que progresa a lo largo del tiempo años antes que el PDRP y que podría jugar un papel interesante para monitorizar la progresión el EP en etapas tardías. El PDCP se observa en pacientes con EP sin deterioro cognitivo y su expresión aumenta en pacientes con demencia. Además, se ha visto que pacientes cuyas funciones ejecutivas mejoraban tras la administración de levodopa presentaban una mejoría del PDCP respecto a los no respondedores. Sin embargo, el PDRP sí se veía disminuido tanto en respondedores como en no respondedores, lo que incide en la distinción funcional de la red motora y la red cognitiva . Todavía se precisan más estudios para estandarizar los distintos procesos metodológicos.
2.2.5. Estudio de la activación microglial
La proteína translocadora (TSPO) es un marcador de membrana mitocondrial que se expresa con la activación de la microglía, por lo que permite medir la neuroinflamación que sigue o acompaña a los procesos de neurodegeneración. El radioligando para PET más usado es el [11C] PK11195. Se ha observado activación de la microglía en portadores asintomáticos de LRRK2 y en pacientes con TCSREM idiopático, por lo que se ha sugerido su posible rol para medir neuroinflamación en fases prodrómicas de la EP. No obstante, se requieren más estudios para resolver ciertas limitaciones .
