3. Biomarcadores de neuroimagen estructural en enfermedad de Parkinson

En la clínica, la resonancia magnética (RM) estructural es una técnica de apoyo que permite descartar determinados parkinsonismos secundarios y mostrar hallazgos sugestivos de parkinsonismos atípicos (Tabla 4) Mahlknecht P, Hotter A, Hussl A, Esterhammer R, Schocke M, Seppi K. Significance of MRI in diagnosis and differential diagnosis of Parkinson's disease. Neurodegener Dis. 2010;7(5):300-18. [Pubmed][23]      . Sin embargo, la sensibilidad es baja y en la actualidad no es un biomarcador rentable.

Con el fin de superar estas limitaciones, en los últimos años se han desarrollado secuencias más potentes que permitirán no solo el estudio de la sustancia negra (SN) sino también de otras estructuras corticosubcorticales.

3.1. Resonancia magnética potenciada en difusión

La RM por difusión evalúa la integridad de los haces de la sustancia blanca cerebral al medir el movimiento de las moléculas de agua (coeficiente de difusión) y la dirección de su difusión (anisotropía fraccional). En las enfermedades neurodegenerativas, debido al daño axonal y a la pérdida neuronal, se produce un incremento en las partículas de agua y por tanto del coeficiente de difusión.

Mediante un modelo avanzado de difusión de dos compartimentos, free water imaging, se ha observado en sujetos con TCSREM idiopático una señal incrementada en la SN posterior, hallazgo que también presentan pacientes con EP inicial, lo que subraya su potencial como marcador diagnóstico de fases precoces de EP Ofori E, Pasternak O, Planetta PJ, Burciu R, Snyder A, Febo M, et al. Increased free water in the substantia nigra of Parkinson's disease: a single-site and multi-site study. Neurobiol Aging. 2015 Feb;36(2):1097-104. [Pubmed][24]      .

En fases moderadas-tardías se objetiva, además, alteraciones a nivel anterior de la SN. En un estudio longitudinal se demostró un aumento de señal en la región anterior de la SN a lo largo de 3 años, lo que pone de manifiesto la conveniencia de aplicar técnicas de free water imaging sobre la región anterior de la SN para el diagnóstico y la monitorización de la progresión de la EP en fases avanzadas Mitchell T, Lehéricy S, Chiu SY, Strafella AP, Stoessl AJ, Vaillancourt DE. Emerging Neuroimaging Biomarkers Across Disease Stage in Parkinson Disease: A Review. JAMA Neurol. 2021 Oct 1;78(10):1262-72. [Pubmed][25]      .

También ha demostrado cierto potencial para discriminar EP de otros parkinsonismos atípicos (Tabla 4), aunque su función en la práctica clínica queda por definir.

3.2. Resonancia magnética sensible a neuromelanina

La neuromelanina (NM) es un pigmento oscuro que se encuentra en grandes cantidades en las neuronas catecolaminérgicas de la SN y el LC. Puede unirse a iones metálicos y a productos nocivos derivados de la oxidación de la dopamina, jugando un papel neuroprotector. Por otro lado, se ha visto que el acúmulo de NM en las células puede llevar a neurodegeneración Bidesi NSR, Vang Andersen I, Windhorst AD, Shalgunov V, Herth MM. The role of neuroimaging in Parkinson's disease. J Neurochem. 2021 Nov;159(4):660-89. [Pubmed][1]    .

La NM, al unirse a iones de hierro, forma complejos paramagnéticos que son detectados por la RM. Se ha descrito una pérdida de señal en la región posterior de la SN y en el LC en fases preclínicas y prodrómicas de EP. En fases iniciales de EP también se objetiva una pérdida de intensidad establecida en dicho nivel, lo que lo convierte en un buen marcador diagnóstico en estas fases. En las fases moderadas-avanzadas además se objetiva una disminución de intensidad en la SN ventromedial. Este patrón de neurodegeneración desde dorsolateral hacia ventromedial coincide con el detectado en técnicas de free water imaging y es consistente con el patrón neuropatológico de pérdida neuronal de la SN en la EP Mitchell T, Lehéricy S, Chiu SY, Strafella AP, Stoessl AJ, Vaillancourt DE. Emerging Neuroimaging Biomarkers Across Disease Stage in Parkinson Disease: A Review. JAMA Neurol. 2021 Oct 1;78(10):1262-72. [Pubmed][25]      .

En otro estudio se ha demostrado que el área total de la SN pars compacta (SNpc) se correlaciona negativamente con la duración de la enfermedad, apoyando su utilidad para detectar cambios neuropatológicos a lo largo del tiempo en EP Matsuura K, Maeda M, Tabei KI, Umino M, Kajikawa H, Satoh M, et al. A longitudinal study of neuromelanin-sensitive magnetic resonance imaging in Parkinson's disease. Neurosci Lett. 2016 Oct 28;633:112-7. [Pubmed][26]      . Se ha demostrado por tanto que puede ser un biomarcador de progresión prometedor en EP tanto en fases tempranas como tardías.

3.3. Resonancia magnética sensible a hierro

Se ha observado una hiperintensidad en la SN dorsal (DNH) en controles sanos (“signo de la golondrina”) que desaparece en la EP. Esta área corresponde al nigrosoma 1, que se ve afectada de forma temprana y grave en la EP y es donde se produce el depósito de hierro, lo que explica la pérdida de hiperintensidad en T2 en la EP.

En los últimos años, se han desarrollado diferentes técnicas capaces de detectar los depósitos y el contenido total de hierro en la SN, entre ellas: imágenes de relajación, secuencias de susceptibilidad paramagnética y mapeo de susceptibilidad cuantitativa Guan X, Xu X, Zhang M. Region-Specific Iron Measured by MRI as a Biomarker for Parkinson's Disease. Neurosci Bull. 2017 Oct;33(5):561-7. [Pubmed][27]      .

En varios estudios se ha encontrado que la pérdida de DNH es un marcador diagnóstico de EP con una precisión en torno al 90%, por lo que podría ser útil en el diagnóstico de EP desde fases iniciales. Su papel en fases prodrómicas y preclínicas aún queda por determinar. Algunos autores han sugerido que las inconsistencias entre los estudios puedan ser debidas a la interferencia que produzca la gliosis y la neurodegeneración en los tiempos de relajación. También podría ser potencialmente útil para monitorizar la progresión en fases moderadas-avanzadas de la EP, en las cuales cabría tener en cuenta la progresión no solo en la SNpc, sino también en SN pars reticulata. Se precisan más estudios para poder determinar su uso en el diagnóstico diferencial con otros parkinsonismos Mitchell T, Lehéricy S, Chiu SY, Strafella AP, Stoessl AJ, Vaillancourt DE. Emerging Neuroimaging Biomarkers Across Disease Stage in Parkinson Disease: A Review. JAMA Neurol. 2021 Oct 1;78(10):1262-72. [Pubmed][25]      .

3.4. Resonancia magnética ponderada en T1 (resonancia magnética morfométrica)

Se han desarrollado varios métodos que miden la atrofia cerebral al detectar cambios volumétricos corticales y subcorticales, entre ellos: morfometría basada en vóxel (VBM), morfometría basada en deformaciones y cortical thickness.

No obstante, estudios comparativos entre pacientes con EP y controles sanos han mostrado resultados contradictorios en cuanto a diferencias en el volumen en la sustancia gris y la sustancia blanca en las distintas fases de la EP. Mientras que en algunos estudios no se han encontrado cambios significativos, en otros se ha observado atrofia a nivel frontal, temporal, occipital, parietal o en las regiones límbicas en pacientes con EP, siendo la atrofia más pronunciada en aquellos individuos con deterioro cognitivo. Estas discrepancias pueden atribuirse a la heterogeneidad de los pacientes con EP en cuanto al fenotipo clínico de EP, el tiempo de evolución de la enfermedad, la presencia o ausencia de deterioro cognitivo o a las diferencias metodológicas empleadas Arribarat G, Péran P. Quantitative MRI markers in Parkinson's disease and parkinsonian syndromes. Curr Opin Neurol. 2020 Apr;33(2):222-9. [Pubmed][28]      . La evidencia más actual sugiere que las técnicas por RM ponderada en T1 son más sensibles para detectar neurodegeneración en fases más avanzadas, aunque todavía se necesitan más estudios para su validación como biomarcadores diagnósticos y de progresión Mitchell T, Lehéricy S, Chiu SY, Strafella AP, Stoessl AJ, Vaillancourt DE. Emerging Neuroimaging Biomarkers Across Disease Stage in Parkinson Disease: A Review. JAMA Neurol. 2021 Oct 1;78(10):1262-72. [Pubmed][25]      . La mayor contribución de la RM morfométrica es en el diagnóstico diferencial entre los distintos parkinsonismos (Tabla 3).