1. Introducción

El diagnóstico definitivo de la enfermedad de Alzheimer (EA) se realiza histopatológicamente post mortem y se caracteriza por los depósitos de los agregados del péptido β-amiloide (Aβ) en las denominadas placas seniles y por los ovillos neurofibrilares (neurofibrillary tangles –NFT–) debido a la acumulación de la proteína tau hiperfosforilada. El diagnóstico de la EA se basa en síntomas clínicos, evaluación cognitiva y otras causas de la demencia. Mientras que los valores de biomarcadores en el líquido cefalorraquídeo (LCR) (Aβ1-42, tau total y tau fosforilada) indican el estado de la enfermedad, la tomografía por emisión de positrones (positron emission tomography –PET–) de Aβ y de tau pueden monitorizar los cambios patológicos en pacientes vivos con EA.

Según la hipótesis de la cascada de Aβ, la acumulación de formas agregadas de Aβ inducen neurotoxicidad y degeneración Selkoe DJ, Hardy J. The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease at 25 years. EMBO Mol Med. 2016 Jun 1;8(6):595-608. [Pubmed][1]       ; lo que la cuantificación de la deposición de Aβ por PET o de los niveles de Aβ1-42 en el LCR en personas vivas se pueden considerar indicadores de la EA.

El uso de técnicas de imagen y biomarcadores del LCR proporciona evidencia objetiva de la neuropatología subyacente del deterioro cognitivo y las características de los biomarcadores del LCR en EA correlacionan estrechamente con las medidas en modalidades de imagen, incluidas la resonancia magnética (RM) y la PET –revisado en Mankhong S, Kim S, Lee S, Kwak HB, Park DH, Joa KL, Kang JH. Development of Alzheimer's Disease Biomarkers: From CSF- to Blood-Based Biomarkers. Biomedicines. 2022 Apr 5;10(4):850. [Pubmed][2]       –.

En 2018, se publicaron las últimas directrices del National Institute on Aging y la Alzheimer's Association (NIA-AA) americanos, que establecieron el marco de investigación para el diagnóstico de EA, que consiste en los depósitos de Aβ (A), la patología tau (T) y neurodegeneración o lesión neuronal (N) Jack CR Jr, Bennett DA, Blennow K, Carrillo MC, Dunn B, Haeberlein SB, et al.; Contributors. NIA-AA Research Framework: Toward a biological definition of Alzheimer's disease. Alzheimers Dement. 2018 Apr;14(4):535-62. [Pubmed][3]       (Figura 1). Según la clasificación ATN, si el único biomarcador que se evidencia anormal es Aβ, se asignaría biológicamente como "cambio patológico de Alzheimer"; si el biomarcador que se evidencia anómalo es tau y/o de neurodegeneración sin Aβ, la anormalidad se asignaría como "cambio patológico no relacionado con el Alzheimer". Si ambos son anómalos y se observa patología Aβ y tau, al individuo se le puede asignar como "enfermedad de Alzheimer", y un individuo puede ser asignado biológicamente como "Alzheimer y sospecha concomitante con cambios patológicos no asociados a Alzheimer" cuando se observan tanto la anomalía Aβ como la neurodegeneración Jack CR Jr, Bennett DA, Blennow K, Carrillo MC, Dunn B, Haeberlein SB, et al.; Contributors. NIA-AA Research Framework: Toward a biological definition of Alzheimer's disease. Alzheimers Dement. 2018 Apr;14(4):535-62. [Pubmed][3]       . Por lo tanto, la ausencia de anomalía de Aβ en el análisis de biomarcadores puede hacer referencia a enfermedades neurodegenerativas distintas del Alzheimer, como la demencia con cuerpos de Lewy y la demencia frontotemporal. Este diagnóstico de la EA se basa en biomarcadores de neuroimagen y en el LCR (Figura 1).

El gran progreso en los desarrollos tecnológicos incrementando la sensibilidad y/o especificidad de los ensayos ha permitido el avance de la cuantificación de estos biomarcadores tanto en LCR como su detección en sangre. Actualmente, entre las tecnologías más relevantes para medir biomarcadores en sangre se encuentra la tecnología ultrasensible SIMOA (Tabla 1). Mediante el uso de estas tecnologías novedosas, se han detectado varios biomarcadores en sangre asociados a la clasificación ATN que podrían facilitar el diagnóstico precoz de los pacientes con la EA Teunissen CE, Verberk IMW, Thijssen EH, Vermunt L, Hansson O, Zetterberg H, et al. Blood-based biomarkers for Alzheimer's disease: towards clinical implementation. Lancet Neurol. 2022 Jan;21(1):66-77. [Pubmed][4]       . Así, aunque los biomarcadores actuales para el diagnóstico de EA se basan en neuroimagen y evaluación del LCR, existen algunas limitaciones, como la invasividad de la punción lumbar para la recolección del LCR, menor accesibilidad y coste de las imágenes de PET. Debido a estas limitaciones, los biomarcadores basados en sangre aportarían varias ventajas, como ser menos invasivos, más accesibles y rentables.

Existe una gran necesidad de un diagnóstico adecuado y preciso acerca de la EA, porque va más allá de proporcionar información diagnóstica y pronóstica sobre la enfermedad al clínico y al paciente. Un paso aún más crítico será proporcionar la atención adecuada y estrategias de tratamiento u oportunidades para participar en ensayos clínicos. La etiología subyacente y el patrón espaciotemporal (es decir, el estadio de la enfermedad y la región donde se encuentra la patología) son difíciles de determinar sin biomarcadores bioquímicos y de imagen; por lo tanto, la identificación de biomarcadores de la EA para apoyar el diagnóstico clínico es tan esencial como una estrategia terapéutica.

En esta lección describimos los biomarcadores centrales de la EA, así como los biomarcadores emergentes detectados en LCR y sangre que son actualmente novedosos.