2. Biomarcadores de referencia de la enfermedad de Alzheimer (Aβ, tau)

El Aβ como componente principal de las placas extracelulares y la proteína tau hiperfosforilada (p-tau) como componente de los ovillos neurofibrilares se consideran los biomarcadores centrales y de referencia de la EA.

2.1. Péptido β-amiloide en líquido cefalorraquídeo y plasma

El péptido Aβ es el resultado del procesamiento proteolítico de la proteína precursora amiloide (APP), una glicoproteína transmembrana que lleva a cabo una amplia gama de funciones biológicas en el sistema nervioso central (SNC). El péptido Aβ tiene una longitud de entre 37 y 49 aminoácidos, siendo el mayoritario el Aβ de 40 aminoácidos (Aβ40). Sin embargo, son los monómeros de Aβ42 los que mayoritariamente tienden a agregarse debido a su estructura, formando oligómeros que darán lugar a protofibras y fibrillas, y eventualmente generarán placas seniles. Las especies oligoméricas de Aβ, resultantes de la agregación de monómeros de Aβ, causan efectos neurotóxicos.

Los pacientes con deterioro cognitivo leve (DCL) muestran niveles de Aβ42 reducidos en el LCR años antes de la conversión a EA con demencia y permanecen bajos a lo largo del curso de la enfermedad Teunissen CE, Verberk IMW, Thijssen EH, Vermunt L, Hansson O, Zetterberg H, et al. Blood-based biomarkers for Alzheimer's disease: towards clinical implementation. Lancet Neurol. 2022 Jan;21(1):66-77. [Pubmed][4]       . Los niveles bajos de Aβ42 en el LCR correlacionan estrechamente con la carga Aβ en la neocorteza y en el hipocampo en estudios post mortem, así como con la deposición de Aβ cortical medida por PET. Así, la reducción en los niveles de Aβ42 en LCR probablemente sea el resultado de la retención selectiva de Aβ42 en las placas de Aβ. Sin embargo, es el valor de la proporción de Aβ42/Aβ40 en el LCR lo que mejora la predicción de la deposición de Aβ cortical y permite la diferenciación entre EA y otras demencias en comparación con la medida solo de Aβ42, probablemente debido a una normalización de las diferencias interindividuales en Aβ y su liberación al LCR –revisado en Teunissen CE, Verberk IMW, Thijssen EH, Vermunt L, Hansson O, Zetterberg H, et al. Blood-based biomarkers for Alzheimer's disease: towards clinical implementation. Lancet Neurol. 2022 Jan;21(1):66-77. [Pubmed][4]       –.

La implementación de tecnología avanzada, como la espectrometría de masas y los inmunoensayos ultrasensibles como el SIMOA, está mostrando resultados prometedores para la detección de Aβ en sangre. Recientemente, se ha publicado que la proporción de Aβ42/40 en sangre puede identificar niveles anómalos de amiloide en LCR o PET en el continuo de la EA, con una precisión que oscila entre el 82 y el 97% para ensayos de espectrometría de masas y entre el 62 y el 79% para inmunoensayos. El rendimiento es aún mejor en aquellos con demencia que en aquellos con DCL y mejoró después de la corrección de los portadores del alelo APOE ε4.

Así, en las formas esporádicas de la EA, en consonancia con los datos de Aβ en LCR o por PET, los niveles bajos de Aβ42/40 o la presencia de Aβ1-42 agregado en sangre se asocian con deterioro cognitivo y riesgo de progresión a la EA entre personas cognitivamente sanas, personas con deterioro cognitivo subjetivo o personas con DCL –revisado en Teunissen CE, Verberk IMW, Thijssen EH, Vermunt L, Hansson O, Zetterberg H, et al. Blood-based biomarkers for Alzheimer's disease: towards clinical implementation. Lancet Neurol. 2022 Jan;21(1):66-77. [Pubmed][4]       –.

Sin embargo, al contrario que en las formas esporádicas de la EA, en las formas genéticas de la EA, tanto en portadores de las mutaciones autosómicas dominantes y en individuos con síndrome de Down, los niveles de Aβ1-42 en sangre parecen estar elevados y la concentración de Aβ1-42 y la ratio Aβ42/40 no correlacionan con los niveles en el LCR –revisado en Teunissen CE, Verberk IMW, Thijssen EH, Vermunt L, Hansson O, Zetterberg H, et al. Blood-based biomarkers for Alzheimer's disease: towards clinical implementation. Lancet Neurol. 2022 Jan;21(1):66-77. [Pubmed][4]       –.

2.2. Proteína tau hiperfosforilada

Tau es una proteína asociada a microtúbulos y el componente principal de los NFT. Tau sigue muchas modificaciones postraduccionales, incluida la fosforilación, con más de 40 lugares de fosforilación. El equilibrio entre la fosforilación y la desfosforilación de tau regula el transporte axonal a través de los microtúbulos. En condiciones patológicas, la hiperfosforilación de tau da lugar a cambios conformacionales que permiten su agregación y la formación de los NFT.

El aumento en los niveles de t-tau y p-tau en el LCR parece reflejar aumento de la secreción de tau total y fosforilado de las neuronas afectadas por la EA. Los trabajos más recientes se están centrando en el estudio de p-tau en plasma, pero esto todavía es un reto debido a su baja concentración y la dificultad para detectarla. La evaluación de los biomarcadores plasmáticos de ATN (Aβ42/40, p-tau217 y cadena ligera de neurofilamentos –NfL–) ha mostrado resultados prometedores en la mejora de la predicción del deterioro cognitivo en poblaciones de ancianos sin deterioro cognitivo Pereira JB, Janelidze S, Stomrud E, Palmqvist S, van Westen D, Dage JL, et al. Plasma markers predict changes in amyloid, tau, atrophy and cognition in non-demented subjects. Brain. 2021 Oct 22;144(9):2826-36. [Pubmed][5]        Palmqvist S, Janelidze S, Quiroz YT, Zetterberg H, Lopera F, Stomrud E, et al. Discriminative Accuracy of Plasma Phospho-tau217 for Alzheimer Disease vs Other Neurodegenerative Disorders. JAMA. 2020 Aug 25;324(8):772-81. [Pubmed][6]       , sugiriendo que la detección de Aβ42/40 y p-tau217 como biomarcadores en plasma podrían ser ventajosa en la práctica clínica, la investigación y el desarrollo de fármacos como marcadores de pronóstico de futura patología de la EA. Además, p-tau181 correlaciona significativamente con el Aβ cerebral y la PET de fluorodesoxiglucosa (FDG-PET), y podría usarse como un biomarcador predictivo para la fisiopatología del Alzheimer Shen XN, Huang YY, Chen SD, Guo Y, Tan L, Dong Q, Yu JT; Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative. Plasma phosphorylated-tau181 as a predictive biomarker for Alzheimer's amyloid, tau and FDG PET status. Transl Psychiatry. 2021 Nov 13;11(1):585. [Pubmed][7]       . Los niveles de p-tau181 en plasma correlacionan significativamente con los de p-tau181 en el LCR en la demencia de tipo Alzheimer Tatebe H, Kasai T, Ohmichi T, Kishi Y, Kakeya T, Waragai M, et al. Quantification of plasma phosphorylated tau to use as a biomarker for brain Alzheimer pathology: pilot case-control studies including patients with Alzheimer's disease and down syndrome. Mol Neurodegener. 2017 Sep 4;12(1):63. [Pubmed][8]       . También, p-tau181, p-tau217 y NfL en plasma están asociados con el diagnóstico patológico y clínico, por lo que se ha sugerido su uso en la futura preselección de diagnósticos clínicos en la EA Brickman AM, Manly JJ, Honig LS, Sánchez D, Reyes-Dumeyer D, Lantigua RA, et al. Plasma p-tau181, p-tau217, and other blood-based Alzheimer's disease biomarkers in a multi-ethnic, community study. Alzheimers Dement. 2021 Aug;17(8):1353-64. [Pubmed][9]       . Entre estos, p-tau217 en plasma tiene una precisión diagnóstica significativamente mayor para la EA clínica que p-tau181 y NfL en plasma, pero no ha mostrado una distinción significativa con p-tau en LCR ni con la PET de tau Palmqvist S, Janelidze S, Quiroz YT, Zetterberg H, Lopera F, Stomrud E, et al. Discriminative Accuracy of Plasma Phospho-tau217 for Alzheimer Disease vs Other Neurodegenerative Disorders. JAMA. 2020 Aug 25;324(8):772-81. [Pubmed][6]       .

Una buena correlación de los biomarcadores en sangre y los biomarcadores centrales y de referencia en el LCR y/o de imagen cerebral garantizará de forma sólida el diagnóstico y el pronóstico de la EA.