2.2. Encefalitis autoinmune

Este grupo de trastornos se asocia con anticuerpos contra proteínas de la superficie celular/sináptica neuronal.

2.2.1. Encefalitis por receptores anti-N-metil-D-aspartato (anti-NMDA)

2.2.1.1. Características clínicas

• Manifestaciones psiquiátricas prominentes (ansiedad, agitación, comportamiento extraño, alucinaciones, delirios, pensamiento desorganizado, psicosis) Graus F, Titulaer MJ, Balu R, Benseler S, Bien CG, Cellucci T, et al. A clinical approach to diagnosis of autoimmune encephalitis. Lancet Neurol. 2016 Apr;15(4):391-404. [Pubmed][44]         .
• Trastornos del sueño, incluida la reducción del sueño al inicio de la enfermedad y la hipersomnia durante la recuperación.
• Convulsiones.
• Alteración cognitiva.
• Disminución del nivel de conciencia, estupor con rasgos catatónicos.
• Discinesias frecuentes: movimientos orofaciales, coreoatetos, distonía, rigidez, posturas opistóticas.
• Instabilidad autonómica: hipertermia, fluctuaciones de la presión arterial, taquicardia, bradicardia, pausas cardiacas y, a veces, hipoventilación que requiere ventilación mecánica.
• Disfunción del lenguaje: disminución de la producción del lenguaje, mutismo, ecolalia.

2.2.1.2. Diagnóstico y diagnóstico diferencial

El trastorno debe sospecharse en adultos o niños que desarrollen los síntomas clínicos mencionados, normalmente acompañados de:

• Pleocitosis linfocítica del LCR o BOC (aunque los parámetros básicos del LCR pueden ser normales inicialmente).
• EEG con actividad epiléptica infrecuente, pero actividad lenta y desorganizada frecuente que no se correlaciona con la mayoría de los movimientos anormales. En un estudio, 7 de 23 adultos tenían un patrón electrográfico único llamado cepillo delta extremo, un hallazgo asociado a una enfermedad más prolongada Schmitt SE, Pargeon K, Frechette ES, Hirsch LJ, Dalmau J, Friedman D. Extreme delta brush: a unique EEG pattern in adults with anti-NMDA receptor encephalitis. Neurology. 2012 Sep 11;79(11):1094-100. [Pubmed][45]         .
• RM cerebral que suele ser normal o muestra anormalidades transitorias de FLAIR o que realzan el contraste en regiones corticales (cerebro, cerebelo) o subcorticales (hipocampo, ganglios basales, materia blanca). Aunque no se realiza de forma rutinaria, la PET muestra un aumento característico del gradiente frontal-occipital del metabolismo cerebral de la glucosa, que se correlaciona con la gravedad de la enfermedad.

El diagnóstico de la encefalitis antirreceptor NMDA se confirma mediante la detección de anticuerpos IgG contra la subunidad GluN1 (también conocida como NR1) del receptor NMDA en el LCR (el suero es menos fiable) Prüss H, Dalmau J, Harms L, Höltje M, Ahnert-Hilger G, Borowski K, et al. Retrospective analysis of NMDA receptor antibodies in encephalitis of unknown origin. Neurology. 2010 Nov 9;75(19):1735-9. [Pubmed][46]         .

La detección de un teratoma ovárico depende de la edad; aproximadamente el 50% de las pacientes mayores de 18 años tienen teratomas ováricos uni- o bilaterales, mientras que menos del 9% de las niñas menores de 14 años tienen un teratoma Titulaer MJ, McCracken L, Gabilondo I, Armangué T, Glaser C, Iizuka T, et al. Treatment and prognostic factors for long-term outcome in patients with anti-NMDA receptor encephalitis: an observational cohort study. Lancet Neurol. 2013 Feb;12(2):157-65. [Pubmed][47]         .

2.2.1.3. Asociación con herpes simple (HS)

Los estudios han demostrado que aproximadamente entre el 20 y el 30% de los pacientes que son negativos a los anticuerpos contra los receptores NMDA en suero y LCR en el momento de la infección por HS se convierten en anticuerpos positivos contra los receptores NMDA Armangue T, Spatola M, Vlagea A, Mattozzi S, Cárceles-Cordon M, Martínez-Heras E, et al.; Spanish Herpes Simplex Encephalitis Study Group. Frequency, symptoms, risk factors, and outcomes of autoimmune encephalitis after herpes simplex encephalitis: a prospective observational study and retrospective analysis. Lancet Neurol. 2018 Sep;17(9):760-72. [Pubmed][48]         .

2.2.1.4. Tratamiento y pronóstico

Las opciones de tratamiento incluyen la inmunosupresión y la resección del tumor cuando está indicado.

A falta de datos prospectivos y aleatorios, las decisiones de tratamiento deben ser individualizadas. En una primera línea se prefiere usar metilprednisolona intravenosa y/o Ig i.v. o intercambio de plasma, además de la extirpación del tumor cuando sea apropiado. Se desconoce si la Ig i.v. y el recambio plasmático tienen una eficacia similar.

Si no hay evidencia de mejoría clínica con las terapias iniciales, se procede con terapias de segunda línea que incluyen rituximab (375 mg/m2 semanales durante 4 semanas o 1 g 2 veces con 2 semanas de diferencia), ciclofosfamida (750 mg/m2 mensuales durante 4 a 6 meses dependiendo de los resultados) o ambos.

Un enfoque alternativo cada vez más utilizado es utilizar rituximab en combinación con esteroides e Ig i.v. o intercambio de plasma como terapia inicial.

La mayor experiencia publicada sobre el tratamiento y los resultados en la encefalitis por receptores anti-NMDA es un estudio retrospectivo de 577 pacientes que incluyó a 501 pacientes en los que se pudieron evaluar los efectos del tratamiento y los resultados Titulaer MJ, McCracken L, Gabilondo I, Armangué T, Glaser C, Iizuka T, et al. Treatment and prognostic factors for long-term outcome in patients with anti-NMDA receptor encephalitis: an observational cohort study. Lancet Neurol. 2013 Feb;12(2):157-65. [Pubmed][47]         . Casi todos los pacientes (94%) fueron tratados con la extirpación del tumor y la inmunoterapia de primera línea, incluyendo esteroides, Ig i.v. y/o intercambio de plasma.

La mitad de los pacientes mejoraron en las primeras 4 semanas de tratamiento de primera línea. De ellos, el 97% tuvo un buen resultado a los 24 meses de seguimiento.

De los 221 pacientes que no mejoraron en las primeras 4 semanas del tratamiento de primera línea, 125 (57%) recibieron rituximab, ciclofosfamida o ambos.

2.2.2. Encefalitis anti-LGI1

Los pacientes con encefalitis anti-LGI1 desarrollan alteraciones de la memoria, confusión y convulsiones Graus F, Vogrig A, Muñiz-Castrillo S, Antoine JG, Desestret V, Dubey D, et al. Updated Diagnostic Criteria for Paraneoplastic Neurologic Syndromes. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2021 May 18;8(4):e1014. [Pubmed][49]         . Los déficits cognitivos y de memoria pueden ir precedidos de convulsiones distónicas faciobraquiales cortas que pueden confundirse con mioclonías o distonías y que a menudo responden mal al tratamiento anticonvulsivo. Los pacientes pueden desarrollar hiponatremia y trastorno del comportamiento del sueño de movimientos oculares rápidos (REM).

2.2.3. Encefalitis asociada a anti-Caspr2

La encefalitis asociada a la proteína similar a la contactina 2 (Caspr2) puede manifestarse como encefalitis límbica, como síndrome de Morvan (neuromiotonía, pérdida de memoria y confusión, alteraciones del sueño, inestabilidad autonómica) y, en un pequeño número de pacientes, con neuromiotonía aislada. El antígeno diana es Caspr2, que desempeña un papel en el mantenimiento de la función normal de los canales de potasio activados por voltaje (VGKC).

Existen otras encefalitis autoinmunes que se resumen en la Tabla 2.

2.2.4. Diagnóstico de encefalitis autoinmunes

Actualmente, se ha publicado la actualización de los criterios diagnósticos de los síndromes neurológicos paraneoplásicos (véase la lectura recomendada de Graus et al.) Graus F, Vogrig A, Muñiz-Castrillo S, Antoine JG, Desestret V, Dubey D, et al. Updated Diagnostic Criteria for Paraneoplastic Neurologic Syndromes. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2021 May 18;8(4):e1014. [Pubmed][49]         .

Vamos a centrarnos en el diagnóstico para la encefalitis límbica autoinmune definitiva, en el que se requieren los 4 criterios siguientes:

• Inicio subagudo (progresión rápida de < 3 meses) de déficits de la memoria de trabajo (pérdida de la memoria a corto plazo), convulsiones o síntomas psiquiátricos que sugieran la afectación del sistema límbico.
• Anomalías cerebrales bilaterales en la RM FLAIR ponderada en T2 muy restringidas a los lóbulos temporales medios.
• Al menos uno de los siguientes:

• Pleocitosis del LCR (> 5 glóbulos blancos por mm3).
• EEG con actividad epiléptica o de ondas lentas en los lóbulos temporales.

• Exclusión razonable de causas alternativas.

En presencia de anticuerpos contra antígenos de la superficie celular/sináptica neuronal o proteínas onconeurales, se puede hacer un diagnóstico definitivo de encefalitis límbica autoinmune cuando se cumplen al menos 2 de los 3 primeros criterios y se han excluido causas alternativas Graus F, Titulaer MJ, Balu R, Benseler S, Bien CG, Cellucci T, et al. A clinical approach to diagnosis of autoimmune encephalitis. Lancet Neurol. 2016 Apr;15(4):391-404. [Pubmed][44]         .

2.2.5. Tratamiento y pronóstico

El uso de la terapia inmunosupresora no debe esperar al diagnóstico de la neoplasia o a la determinación de anticuerpos si nos encontramos con un síndrome paraneoplásico clásico típico o una encefalitis autoinmune muy característica (por ejemplo, encefalitis por receptores anti-NMDA), siempre que se haya descartado una etiología infecciosa subyacente Abboud H, Probasco JC, Irani S, Ances B, Benavides DR, Bradshaw M, et al.; Autoimmune Encephalitis Alliance Clinicians Network. Autoimmune encephalitis: proposed best practice recommendations for diagnosis and acute management. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2021 Jul;92(7):757-68. [Pubmed][50]           y no haya otras contraindicaciones.

A diferencia de la encefalitis paraneoplásica, los síndromes de encefalitis autoinmune suelen responder al tratamiento, ya que los anticuerpos asociados son patógenos y afectan de forma reversible a los antígenos diana. Por lo tanto, los tratamientos se dirigen a la depleción de anticuerpos y a la inmunosupresión. La recuperación puede ser lenta (por ejemplo, hasta 2 años en la encefalitis por receptores anti-NMDA). La respuesta del paciente al tratamiento debe basarse en la evaluación clínica, ya que los títulos de anticuerpos a menudo no se correlacionan con la actividad de la enfermedad Gresa-Arribas N, Titulaer MJ, Torrents A, Aguilar E, McCracken L, Leypoldt F, et al. Antibody titres at diagnosis and during follow-up of anti-NMDA receptor encephalitis: a retrospective study. Lancet Neurol. 2014 Feb;13(2):167-77. Erratum in: Lancet Neurol. 2014 Feb;13(2):135. [Pubmed][51]         .

El pronóstico general de los pacientes con encefalitis autoinmune es muy variable, dependiendo del tumor subyacente y de su estadio, así como de la gravedad del síndrome neurológico Titulaer MJ, McCracken L, Gabilondo I, Armangué T, Glaser C, Iizuka T, et al. Treatment and prognostic factors for long-term outcome in patients with anti-NMDA receptor encephalitis: an observational cohort study. Lancet Neurol. 2013 Feb;12(2):157-65. [Pubmed][52]         .