2. Fisiopatología de la enfermedad de Parkinson
En la actualidad se conocen muchas piezas del rompecabezas que supone la fisiopatología de la EP: factores de riesgo, consecuencias anatomopatológicas y procesos moleculares que ocurren entre ambos. Sin embargo, se desconoce qué mecanismos moleculares desencadenan o perpetúan la enfermedad, y continúa siendo muy difícil elaborar una teoría que explique de forma consistente todo el proceso.
2.1. Factores de riesgo (“el antes”)
La EP, como cualquier proceso patológico o fisiológico, aparece en unas condiciones individuales y ambientales determinadas. Estas no se conocen con exactitud, pero se ha avanzado en la identificación de una serie de factores que se relacionan con un mayor o menor riesgo de padecer EP y suponen una vía hacia el descubrimiento de nuevos procesos moleculares implicados en la patogenia.
La edad, el sexo biológico masculino y variantes genéticas son los principales factores de riesgo no modificables . La EP tiende a agregarse en familias, incluso cuando no se identifica un gen causal, poniendo en evidencia el papel fundamental de la genética en la fisiopatología. Más allá de los varios genes causales de EP (SNCA, LRRK2, Parkina…), se han identificado 90 variantes de genes y SNP (single nucleotide polymorphisms) que aumentan el riesgo de EP pero no son capaces de producirla por sí solas . El ejemplo más claro son las mutaciones en GBA, el principal factor de riesgo genético conocido.
Los factores de riesgo modificables o ambientales de un individuo son difíciles de analizar e interpretar por su carácter variable y cambiante. Estudios epidemiológicos han permitido identificar algunos de ellos (Tabla 2) .
2.2. Patología macro- y microscópica (“el después”)
Si bien la característica macroscópica más destacable de un cerebro con EP es la palidez de la SN, al contrario que otros parkinsonismos, no suele presentar otros hallazgos característicos. A nivel microscópico, sin embargo, se identifican numerosos hallazgos entre los que destacan la degeneración neuronal y el depósito anormal de proteínas formando la patología de Lewy. Ninguno de ellos es exclusivo de la EP, pero sí son necesarios para su diagnóstico definitivo.
La degeneración afecta característicamente a neuronas dopaminérgicas, especialmente a la SN, inicialmente en su porción más ventrolateral que proyecta al estriado dorsal . Sin embargo, la neurodegeneración va más allá de la SN y el sistema dopaminérgico, afectando a múltiples estructuras y sistemas de NT (Tabla 3) .
Los cuerpos y neuritas de Lewy (CNL) son inclusiones de alfa-sinucleína (a-sin) en el soma o en las proyecciones neuronales, respectivamente . Los CNL contienen, además, una maraña de membranas, vesículas, orgánulos dismórficos como mitocondrias, otras proteínas, y altos contenidos de lípidos, todo ello invisible al microscopio óptico . La localización habitual de los CNL es en: SN, ventral tegmental area (VTA), núcleos del rafe (NR), locus coeruleus (LC), núcleo basalis de Meynert (NbM), núcleo motor dorsal del vago y, en menor medida, amígdala y neocorteza . La teoría clásica de Braak propuso 6 estadios de la patología de Lewy en la EP a lo largo de los cuales los CNL se irían concentrando progresivamente en diferentes regiones cerebrales, comenzando en bulbo olfatorio y tronco, y progresando hacia corteza .
Más allá de la neurodegeneración y los CNL, se han encontrado agregados de tau y beta-amiloide en cantidades similares a EA, particularmente en EP con demencia, así como acúmulos de GFAP (glial fibrillary acidic protein) en astrocitos o signos de activación de inmunidad innata y adaptativa .
2.3. Mecanismos patogénicos moleculares (“entre el antes y el después”)
La EP es el resultado de múltiples cascadas moleculares que interactúan entre sí, muchas de ellas descubiertas a través de las EP monogénicas (Figura 1) . Se desconoce cuáles inician o perpetúan la EP, así como la potencial existencia de otras vías aún no descubiertas. A continuación, se presentan los principales mecanismos moleculares conocidos.
2.3.1. Agregación de alfa-sinucleína
A-sin es una proteína del terminal presináptico y, aunque su función exacta no se conoce, parece que participa en el tráfico de vesículas sinápticas y su transporte a la superficie para la liberación de NT, así como en alguna función mitocondrial y como chaperona . También tiene funciones estructurales y de homeostasis del hierro en leucocitos, plaquetas y eritrocitos, siendo estos últimos la principal fuente de a-sin en la periferia . A-sin existe en 4 conformaciones (monómeros, dímeros, oligómeros y fibrillas) que coexisten en equilibrio de forma que aquellos factores proagregantes (disfunción lisosomal, estrés oxidativo…) pueden aumentar las formas fibrilares y oligoméricas tóxicas . Estas favorecerían la degeneración local a través de daño de membrana plasmática, mitocondrial o lisosomal, entre otros .
2.3.2. Disfunción mitocondrial y estrés oxidativo
La importancia de la mitocondria en la EP se empezó a conocer a través de los parkinsonismos tóxicos causados por MPTP y pesticidas capaces de inhibir la cadena respiratoria mitocondrial, y se desarrolló gracias a las formas monogénicas de EP. Parkina, PINK1 y DJ-1 son los principales genes asociados a disfunción mitocondrial, ya que participan en la mitofagia y en la eliminación de componentes mitocondriales dañados . La consecuencia de esta disfunción es estrés oxidativo, que daña el ADN mitocondrial (DNAmt) y, en menor medida, una inflamación secundaria .
2.3.3. Disfunción lisosomal
La participación de la disfunción lisosomal en la patogenia de la EP se conoce a raíz de varios hallazgos. Por un lado, el lisosoma elimina parte de la a-sin a través de macroautofagia y autofagia mediada por chaperonas. Por el otro, tanto genes asociados a un mayor riesgo de EP (GBA) como a formas monogénicas (LRRK2, PINK1, Parkina, DJ-1 o ATP13A2) participan en la autofagia lisosomal .
2.3.4. Neuroinflamación
Los cerebros con EP muestran signos de activación de inmunidad innata (activación de microglía) y adaptativa (activación de CD4+, CD8+, vías TNF –tumor necrosis factor– e interferones), y muchas variantes genéticas de riesgo están relacionadas con genes del sistema inmune . Esta relación inflamación-EP se hace evidente en estudios epidemiológicos que muestran un riesgo aumentado de EP en enfermedad de Graves, enfermedad de Hashimoto o esclerosis múltiple . Además, la inflamación parece tener una relación bidireccional con a-sin: a-sin induce una respuesta inflamatoria y una inflamación secundaria a una infección aumenta la producción de a-sin .
2.3.5. Microbiota e inflamación intestinal
El creciente interés en la microbiota se debe a que pacientes con EP presentan una microbiota diferente y niveles elevados de mediadores inflamatorios intestinales . Esto plantea el dilema aún no resuelto de si representa una causa o factor contribuyente a la EP, o por el contrario es una consecuencia de la alteración de la motilidad colónica que presentan habitualmente estos pacientes.
2.3.6. Homeostasis del Calcio (Ca++)
Las neuronas dopaminérgicas de la SN funcionan como marcapasos autónomos en los que hay una entrada de Ca++ continua gracias a los VGCC (voltage gated calcium channel) Cav1.3 . Estos niveles de Ca++ aseguran la actividad mitocondrial, pero esta genera una gran cantidad de radicales libres que obliga a un recambio mitocondrial exhaustivo y satura los sistemas catabólicos incluidos los de a-sin . Las dihidropiridinas, que modulan negativamente VGCC Cav1, son un ejemplo del papel del Ca++ en la EP, ya que reducen el riesgo de padecerla .
2.3.7. Disfunción vesicular y endotoxicidad de dopamina
Las neuronas tienen diferentes mecanismos de reciclaje de vesículas sinápticas (RVS) tras la liberación de NT. Uno de los más conocidos es la endocitosis mediada por clatrina . La asociación de varios genes que participan en la RVS como DNAJ6 (auxilina), SYNJ1 (sinaptojanin 1) o SH3GL2 (endofilina A1) a EP, así como la participación de a-sin en la RVS, sugieren cierta importancia en la patogenia . Además, fallos en la formación de vesículas sinápticas pueden generar un exceso de dopamina intracitosólica y de sus catabolitos, como 3,4-dihidroxifenilacetaldehído (DOPAL), que son fuente de estrés oxidativo .
2.4. Inicio y propagación de la degeneración
Se desconoce si el inicio y la propagación de la patología de la EP se produce de manera similar en todos los pacientes.
Existe un modelo dicotómico que plantea la existencia de un subtipo que se inicia en el cerebro (brain first) y otro que inicia en la periferia (body first), aunque también hay autores que proponen un modelo de inicio multicéntrico con evolución independiente entre cerebro y periferia .
En cuanto a la propagación, el modelo más extendido es el de Braak . En general, este y otros modelos tienen como base la propagación de a-sin que, hasta hace pocos años, se consideraba una causa incuestionable de EP, sugiriendo la posibilidad de que incluso la enfermedad pudiera propagarse de forma prion-like . No obstante, están surgiendo teorías que plantean que el déficit de a-sin normofuncionante pudiera tener un papel crucial en la EP y no tanto el exceso de a-sin patológica, replanteado el modelo fisiopatológico que conocíamos .
Aunque diferentes tipos de neuronas se ven afectadas, es evidente que las dopaminérgicas presentan una susceptibilidad diferencial en la EP con respecto a otras enfermedades neurodegenerativas. Dicha vulnerabilidad podría venir dada por: la dependencia de dopamina, que podría ser endotóxica; la extensa arborización que requiere gran demanda metabólica; la entrada continua de Ca++ que supone un estrés metabólico incesante; y la vulnerabilidad al estrés oxidativo debido al déficit de factor TFAM en pacientes con EP, un factor que empaqueta y protege el DNAmt . A esto se añade el reciente descubrimiento de un grupo de neuronas nígricas ventrales con expresión marcada del gen AGTR1 (angiotensin-II type-1 receptor) que parece conferirles mayor susceptibilidad a la degeneración .
En definitiva, conocemos muchos de los procesos implicados, pero tenemos muchas dificultades para unir las piezas de un puzle tan complejo, lo que se añade a que probablemente existan cascadas moleculares que todavía desconocemos.
