3. Diagnóstico de la enfermedad de Parkinson
El diagnóstico de la EP esporádica continúa siendo un reto, ya que no existe biomarcador clínico, molecular o de imagen que nos permita confirmar de forma precisa la enfermedad . En la actualidad se añaden el reto del diagnóstico de formas prodrómicas y de la clasificación por subtipos de cara a futuros tratamientos modificadores de la enfermedad.
3.1. Diagnóstico de enfermedad de Parkinson manifiesta
Ante un síndrome parkinsoniano, el primer paso debe ser diferenciarlo de otros síndromes similares: lentitud piramidal o por depresión, apraxia, temblor distónico o esencial, entre otros. Posteriormente, mediante los criterios y pruebas de apoyo podremos diferenciar con mayor seguridad la EP esporádica o genética de parkinsonismos atípicos y “secundarios” .
3.1.1. Criterios diagnósticos de enfermedad de Parkinson
La clínica con el apoyo de determinadas pruebas complementarias sigue siendo la única forma validada para el diagnóstico de la EP in vivo. En 2015 los criterios diagnósticos clásicamente utilizados de la UK Brain Bank de Queen's Square (1988) fueron revisados por Postuma et al. con el objetivo de conseguir una mayor precisión diagnóstica (Figura 2) . Estos criterios exigen un diagnóstico de parkinsonismo, definido por bradicinesia más rigidez y/o temblor de reposo, y establecen criterios de apoyo, banderas rojas y criterios de exclusión absoluta, mediante los cuales podremos llegar, con mayor o menor grado de confianza, al diagnóstico de “EP clínicamente establecida” o “EP clínicamente probable”, respectivamente . Aunque estos criterios se basan fundamentalmente en la anamnesis y la exploración, un criterio de apoyo y uno de exclusión se apoyan en pruebas complementarias: una hipocaptación cardiaca de metaiodobenzilguanidina (MIBG) visualizada por tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT) es sugestiva de EP y la integridad del sistema dopaminérgico presináptico medido, por ejemplo, mediante Dopamine Transporter (DaT)-SPECT, es un criterio de exclusión absoluta de EP .
3.1.2. Pruebas complementarias útiles en la práctica
Más allá de los criterios diagnósticos, en la práctica clínica es frecuente apoyarse en otras pruebas complementarias que nos ayudan a establecer o descartar la EP con mayor grado de confianza .
La neuroimagen no es necesaria para el diagnóstico de acuerdo con los criterios actuales. A pesar de ello, un parkinsonismo siempre será secundario a una disfunción cerebral y, como tal, la neuroimagen nos ayudará por un lado a excluir formas “secundarias” tratables como la hidrocefalia y por otro a no pasar por alto hallazgos sugestivos de parkinsonismos atípicos que pueden cambiar drásticamente el pronóstico.
El análisis del cobre en suero, orina y de la ceruloplasmina plasmática está recomendado en menores de 50 años para descartar la enfermedad de Wilson .
Los estudios genéticos están recomendados en pacientes con EP de inicio antes de los 40 años y/o con historia familiar positiva . Estos estudios nos permiten identificar formas de EP genéticas de herencia mendeliana, así como variantes genéticas que no son capaces de producir por sí solas EP pero que aumentan el riesgo y pueden modificar el pronóstico, como es el caso de GBA.
Otras pruebas como la polisomnografía o las pruebas de olfato no son utilizadas habitualmente en la práctica clínica debido al bajo rendimiento diagnóstico y a la facilidad para obtener esta información de forma relativamente fiable mediante la anamnesis.
3.1.3. Sensibilidad diagnóstica
A pesar de los nuevos criterios diagnósticos clínicos y de las pruebas complementarias de apoyo, el diagnóstico continúa siendo impreciso y los errores diagnósticos son habituales. Un metaanálisis de 2016 mostró que en los últimos 25 años solo el 80,6% de las necropsias de pacientes con sospecha de EP tenían una anatomía patológica compatible .
3.2. Diagnóstico de enfermedad de Parkinson prodrómica
Hoy sabemos que la EP tiene varias fases: 1) fase de riesgo definida por factores de riesgo genéticos y ambientales; 2) EP prodrómica con síntomas no motores y sin parkinsonismo evidente; y 3) EP establecida con transición a fase motora parkinsoniana . En la EP establecida, la neurodegeneración es avanzada y se piensa que cualquier terapia neuroprotectora no será tan eficaz como en la fase prodrómica.
Esta fase puede preceder hasta 10-20 años a la fase motora y se caracteriza por síntomas no motores como trastorno de la conducta del sueño REM (TCSREM), hiposmia, disautonomía, alteración del sistema simpático cardiaco o depresión con/sin ansiedad, aunque también podemos encontrar síntomas motores sutiles sin criterios de parkinsonismo . Existen unos criterios diagnósticos que por el momento están dirigidos fundamentalmente al ámbito de la investigación (https://www.movementdisorders.org/MDS/Members-Only/Prodromal-PD-Calculator.htm). Incluso con estos criterios, muchos síntomas se solapan con las formas prodrómicas de otras sinucleopatías (atrofia multisistémica –AMS– o demencia por cuerpos de Lewy –DCL–) dificultando el diagnóstico temprano preciso.
3.3. Clasificación por subtipos de la enfermedad de Parkinson
La EP es muy heterogénea y es probable que la identificación de diferentes subtipos biológicos permita establecer un pronóstico con mayor certeza y adaptar a cada paciente los tratamientos modificadores de la enfermedad que surjan.
3.3.1. Subtipos basados en hipótesis a priori
Clásicamente, se hacían análisis de grupos preestablecidos (a priori) en función de 1 variable clínica o demográfica; es decir, se generaba una hipótesis y se hacía un análisis en torno a ella. Los subtipos más conocidos son la edad y el fenotipo motor, ambos con sus limitaciones.
Típicamente, la EP se clasifica según la edad de inicio de los síntomas, con límites establecidos de forma arbitraria. Esta clasificación es útil por debajo de los 50 años, ya que los pacientes suelen compartir fenotipo, pronóstico o patología . Cuando comienza por encima de los 50, que es lo habitual, la EP se vuelve muy heterogénea y esta clasificación pierde valor.
Aunque la EP tremórica suele tener una evolución menos agresiva que la rígido-acinética, no hay muchos estudios que relacionen estos fenotipos con diferentes procesos biológicos subyacentes y además son fenotipos inestables, ya que a lo largo del primer año un alto porcentaje cambiarán de uno a otro . Esto limita su utilidad a la hora de plantear una medicina personalizada.
3.3.2. Subtipos basados en análisis impulsado por datos (data-driven)
En estos últimos años la tendencia es la de hacer análisis estadísticos de grandes grupos de variables para generar subtipos/clusters mediante algoritmos, evitando generar hipótesis a priori . Una vez se generan los clusters, se intentan validar mediante asociaciones biológicas (biomarcadores en suero, líquido cefalorraquídeo –LCR–, neuroimagen…), aunque en general estas asociaciones no han sido muy robustas hasta el momento . A pesar de ser un método libre de hipótesis, no está exento de elecciones, como el número de variables o de clusters .
3.3.3. Subtipos de enfermedad de Parkinson prodrómica
Aunque la investigación en torno a la EP prodrómica es mucho menos extensa, se han identificado subtipos que parece que progresan a formas de EP manifiestas más agresivas: a nivel clínico la presencia de TCSREM y a nivel genético la mutación de GBA .
