4. Biomarcadores en enfermedad de Parkinson
Un biomarcador es una característica que puede ser medida de forma objetiva y que sirve de indicador de un proceso fisiológico/patológico o de respuesta a una exposición/intervención. Hay diferentes tipos según lo que indiquen: susceptibilidad, diagnóstico, pronóstico, monitorización, seguridad, etc.
Los objetivos principales de los biomarcadores en la EP son: 1) diagnóstico precoz y preciso, permitiéndonos diferenciar la EP de otras enfermedades sobre todo en fases iniciales; y 2) estratificación de la EP, de tal forma que podamos clasificar a los pacientes obviando la gran heterogeneidad clínica que existe.
4.1. Biomarcadores clínicos de enfermedad de Parkinson manifiesta
Los biomarcadores clínicos son los más antiguos de los que disponemos ya que, por lo general, no requieren más que la exploración o la anamnesis del examinador y se pueden obtener fácilmente en la consulta. Las escalas validadas y las tecnologías permiten hoy en día medir de forma más objetiva algunos de los ítems de la exploración o de la anamnesis que son, por lo general, dependientes del examinador.
4.1.1. Biomarcadores clínicos de susceptibilidad
El TCSREM aislado es el biomarcador clínico de susceptibilidad de sinucleopatía más importante, ya que más del 80% de las personas que lo padecen acaba desarrollando EP, AMS o DCL a largo plazo . Aunque otros síntomas como la hiposmia, la depresión o el estreñimiento también son comunes en la EP prodrómica, el riesgo de desarrollar una EP manifiesta cuando estos síntomas se presentan de forma aislada es mucho menor que para el TCSREM aislado.
4.1.2. Biomarcadores clínicos diagnósticos
Los principales marcadores clínicos diagnósticos motores son el parkinsonismo, la respuesta clínica al tratamiento con levodopa y las discinesias inducidas por levodopa, todas ellas dentro de los criterios diagnósticos. A nivel no motor, la hiposmia es el único síntoma incluido en estos criterios . La evaluación de estos signos y síntomas se hace habitualmente mediante la exploración y la anamnesis, aunque las nuevas tecnologías permiten detectar cada vez alteraciones más sutiles y de forma más precisa .
Existen otros marcadores clínicos menos conocidos, como el finger displacement . Con los ojos cerrados y los índices del examinador enfrentados a los del paciente, estos se desplazan habitualmente en la EP y no así en el temblor esencial o EA. Se cree que indica una disfunción de circuitos entre la corteza parietal y el área motora suplementaria.
4.1.3. Biomarcadores clínicos de monitorización
Tanto los síntomas motores como los no motores clásicos de la EP son utilizados de forma habitual como marcadores clínicos de progresión en asistencia y en investigación. Dentro de los síntomas motores destacan la bradicinesia, el temblor, la rigidez, la inestabilidad postural o la congelación de la marcha, así como las fluctuaciones motoras y las discinesias. A nivel no motor, destacan la disautonomía, el deterioro cognitivo o los trastornos del sueño.
En general, todo ello lo suele valorar un examinador mediante la exploración o escalas, lo que supone 2 limitaciones mayores: su gran variabilidad interexaminador y su medición periódica. Hoy en día existen dispositivos portátiles con giroscopios, acelerómetros o magnetómetros, que nos ofrecen una mayor objetividad y precisión, ayudándonos a detectar cambios y alteraciones sutiles en tiempo real y de forma remota. Aunque se han estudiado fundamentalmente en síntomas motores, se están empezando a desarrollar dispositivos que permiten medir síntomas no motores como TCSREM o la somnolencia excesiva diurna .
4.1.4. Biomarcadores clínicos pronósticos
Como hemos visto previamente, clásicamente se utilizaban variables seleccionadas a priori para generar subtipos y así intentar determinar el pronóstico de la EP. Las principales variables utilizadas como biomarcadores pronósticos clínicos son los síntomas motores y cognitivos: las formas con clínica rígido-acinética o con deterioro cognitivo precoz son más agresivas que las formas tremóricas o sin deterioro cognitivo precoz .
El método de análisis impulsado por datos es más robusto y permite generar subtipos con menos sesgos. En un estudio reciente se generaron 3 subtipos clínicos con diferencias en neuroimagen, LCR y progresión de la enfermedad: mild motor-predominant (50%), diffuse malignant (12%) e intermediate (35%) . Las variables clínicas utilizadas y que podrían considerarse biomarcadores clínicos pronósticos fueron: síntomas motores, deterioro cognitivo, TCSREM y disautonomía. En otro estudio vieron que apatía y alucinaciones también eran síntomas destacados a la hora de generar subgrupos clínicos .
4.2. Biomarcadores moleculares y de neuroimagen
Hacer un diagnóstico de EP con absoluta certeza mediante la clínica es tarea imposible en la actualidad y, por su heterogeneidad, también es improbable que el espectro completo de la EP pueda dividirse en unos pocos subtipos clínicos. Por este motivo, durante los últimos años se han desarrollado métodos de diagnóstico y clasificación que van más allá de la clínica y que parecen el futuro de la EP. Aunque a continuación se hará una breve introducción a los biomarcadores moleculares y de neuroimagen, estos serán objeto de los próximos capítulos.
4.2.1. Biomarcadores moleculares
Los moléculas más investigadas (a-sin, neurofilamentos o tau) han surgido de hallazgos patológicos, cascadas moleculares conocidas u otras enfermedades neurodegenerativas.
Con el avance de las tecnologías, la metodología ha ido avanzando hacia el análisis de grupos de moléculas (omics). Al contrario que el análisis de una o unas pocas moléculas, los omics evalúan un grupo grande de moléculas con el objetivo de identificar vías patogénicas y con ello potenciales biomarcadores de enfermedad . Inicialmente, se analizaban conjuntos de moléculas de forma independiente: genómica, epigenómica, transcriptómica (ARN cuanti- y cualitativo), proteómica, metabolómica o microbiómica. Sin embargo, los resultados obtenidos del análisis de un único conjunto (por ejemplo, metabolómica) permiten establecer asociación pero no causalidad, ya que podrían ser reactivos a alteraciones en alguno de los otros conjuntos que no hemos analizado . Con este objetivo, los multi-omics o vertical-omics estudian múltiples conjuntos de datos que permiten integrar y comprender mejor el papel de los resultados obtenidos en cada conjunto (Figura 3) . Estos análisis son muy costosos y requieren la colaboración de múltiples grupos que habitualmente suelen asociarse en consorcios.
4.2.2. Biomarcadores de neuroimagen
Junto con los biomarcadores moleculares han surgido también múltiples biomarcadores de neuroimagen tanto funcional como estructural que tratan de apoyar el diagnóstico clínico así como evaluar la progresión de la enfermedad . A excepción del DaT-SPECT, estas técnicas están lejos de ser aprobadas para su uso asistencial, ya que requieren grandes estudios que confirmen su utilidad, permitan establecer valores de corte y estandarizar procedimientos. Son útiles, sin embargo, en la investigación, donde es importante elegir adecuadamente la técnica de neuroimagen en función de lo que queramos evaluar y del estadio de la enfermedad .
4.3. Futuro de los biomarcadores
En la actualidad, no existen biomarcadores clínicos, moleculares o de neuroimagen capaces de diagnosticar con certeza la EP en ninguna de sus fases ni de generar subtipos que predigan la evolución de forma precisa. A pesar de su practicidad, los biomarcadores clínicos tal y como los conocemos presentan mucha variabilidad interexaminador y no permiten determinar diferencias a nivel biológico. El futuro de los biomarcadores pasa por una clínica evaluada de forma más objetiva por tecnologías y por biomarcadores más objetivos derivados de la neuroimagen y de la biología molecular. Es probable que algoritmos basados en múltiples biomarcadores nos permitan superar las barreras diagnósticas a las que nos enfrentamos hoy .
