El papel de los biomarcadores moleculares en el diagnóstico de la enfermedad de Parkinson (EP) viene dado por la necesidad de definir las diferentes fases de la enfermedad y de aumentar la precisión diagnóstica en estadios precoces, que actualmente recae sobre todo en criterios clínicos. El diagnóstico clínico de la EP se realiza cuando han degenerado el 70% de las neuronas dopaminérgicas y la tasa de error diagnóstico oscila entre el 15 y el 25% Beach TG, Adler CH. Importance of low diagnostic Accuracy for early Parkinson's disease. Mov Disord. 2018 Oct;33(10):1551-4. [Pubmed][1] .

Trasladando los avances en otras enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer, vemos que esta se clasifica en 3 estadios principales: una fase preclínica, donde el paciente está asintomático pero tenemos evidencia molecular y/o de neuroimagen a favor de un proceso fisiopatológico de amiloidosis y de neurodegeneración específica de enfermedad de Alzheimer; una fase prodrómica, donde el paciente muestra síntomas sutiles objetivables como el deterioro cognitivo leve y donde además hay evidencia fisiopatológica molecular y/o de neuroimagen de amiloidosis y de neurodegeneración específica de la enfermedad de Alzheimer; y la fase clínica, donde se realiza el diagnóstico de demencia y que no exige necesariamente una evidencia de biomarcadores Sperling RA, Aisen PS, Beckett LA, Bennett DA, Craft S, Fagan AM, et al. Toward defining the preclinical stages of Alzheimer's disease: recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer's Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease. Alzheimers Dement. 2011 May;7(3):280-92. [Pubmed][2] .

Como vemos, los biomarcadores moleculares tienen un papel esencial en la enfermedad de Alzheimer no solo para definir la fase prodrómica, junto a parámetros clínicos, sino también para definir la fase preclínica de la enfermedad. Estos avances en la clasificación han permitido: aumentar la precisión diagnóstica de forma significativa en la práctica clínica habitual, conocer la historia natural de la enfermedad y la duración de cada fase y seleccionar pacientes candidatos a ensayos clínicos de fármacos modificadores de la enfermedad en estadios precoces.

Basándonos en la experiencia de la enfermedad de Alzheimer, podríamos aspirar a dividir la EP en un estadio preclínico, prodrómico y motor Mahlknecht P, Seppi K, Poewe W. The Concept of Prodromal Parkinson's Disease. J Parkinsons Dis. 2015;5(4):681-97. [Pubmed][3] . La etapa prodrómica de la EP sería aquella con evidencia de proceso neurodegenerativo y síntomas que no llegan a cumplir los criterios clínicos definitorios de la EP Tolosa E, Garrido A, Scholz SW, Poewe W. Challenges in the diagnosis of Parkinson's disease. Lancet Neurol. 2021 May;20(5):385-97. [Pubmed][4] . No obstante, para la EP no existen en la actualidad biomarcadores moleculares homologados con una sensibilidad y una especificidad tan elevadas como los de la enfermedad de Alzheimer para detectar una fisiopatología de neurodegeneración específica de la enfermedad, ni tampoco se han estandarizado las muestras ni técnicas de laboratorio utilizadas para su detección. Esto hace que actualmente no pueda definirse una fase preclínica para la EP, ni tampoco una fase prodrómica apoyada por evidencia molecular del proceso fisiopatológico. No obstante, se han hecho diferentes intentos de definir la EP prodrómica, donde destacan los criterios de la International Parkinson and Movement Disorder Society (MDS), que se basan en 3 tipos de marcadores prodrómicos Heinzel S, Berg D, Gasser T, Chen H, Yao C, Postuma RB; MDS Task Force on the Definition of Parkinson's Disease. Update of the MDS research criteria for prodromal Parkinson's disease. Mov Disord. 2019 Oct;34(10):1464-70. [Pubmed][5] :

Marcadores no motores: trastorno de la conducta del sueño REM evidenciado por polisomnografía o por test de screening, disfunción olfatoria en test estandarizados, estreñimiento definido como requerimiento de tratamiento más de una vez por semana o frecuencia deposicional < 1 cada 2 días, somnolencia diurna excesiva, hipotensión ortostática sintomática, disfunción eréctil, disfunción urinaria y diagnóstico de depresión.
Marcadores motores: Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS) > 3 excluyendo temblor de acción o alteración > 1 desviación estándar en test motores cuantitativos evaluados por un experto en trastornos de movimiento.
Marcadores de neuroimagen: tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT) o tomografía por emisión de positrones (PET) de dopamina anormal.

Combinando en un paciente la razón de verosimilitud de cada marcador prodrómico con los diferentes marcadores de riesgo que definen la probabilidad pretest (sexo, exposición a pesticidas o solventes, uso de cafeína, hábito tabáquico, genética y ecogenicidad de la sustancia negra), se establece la probabilidad estadística de un paciente para desarrollar EP, que si supera el 80%, se considera que cumple los criterios para EP prodrómica Berg D, Postuma RB, Adler CH, Bloem BR, Chan P, Dubois B, et al. MDS research criteria for prodromal Parkinson's disease. Mov Disord. 2015 Oct;30(12):1600-11. [Pubmed][6] . La MDS proporciona una calculadora online para aplicar estos criterios en pacientes individuales Heinzel S, Berg D, Gasser T, Chen H, Yao C, Postuma RB; MDS Task Force on the Definition of Parkinson's Disease. Update of the MDS research criteria for prodromal Parkinson's disease. Mov Disord. 2019 Oct;34(10):1464-70. [Pubmed][5] . Se trata de un proceso complejo que requiere conocer muchas variables del paciente y que incluye gran cantidad de marcadores clínicos, con la imprecisión y la subjetividad que a menudo conllevan.

El desarrollo y la estandarización de biomarcadores moleculares permitirá mejorar la precisión y simplificar el proceso diagnóstico de la EP prodrómica, abrirá la puerta a la definición de EP preclínica y facilitará la realización de un diagnóstico fiable mucho menos dependiente de variables clínicas.