2. Alfa-sinucleína
La alfa-sinucleína es una proteína codificada por el gen SNCA del cromosoma 4q21. En su estructura primaria tiene en un extremo el dominio N-terminal, que le confiere estructura secundaria de hélice alfa y que será la principal zona de interacción con membranas. En el otro extremo está el dominio C-terminal, relacionado con la solubilidad e interacción con otras proteínas. Existen diferentes isoformas de alfa-sinucleína, a través de splicing alternativo en los exones 3 y 5, que se expresarán de manera diferencial en las regiones cerebrales según su función: α-syn98, α-syn112, α-syn126 y α-syn140. La isoforma más frecuente en el cerebro es α-syn140. Por otra parte, la alfa-sinucleína puede sufrir modificaciones postraduccionales ante diferentes estímulos, como la fosforilación en serina 129 (α-syn-pSer129).
Se trata de una proteína nativamente no plegada e intrínsecamente desestructurada, lo que significa que bajo condiciones fisiológicas no tiene una estructura terciaria estable al formar cadenas peptídicas, lo que le confiere gran flexibilidad conformacional para unirse a muchos ligandos. En determinadas condiciones patológicas, los monómeros no plegados de alfa-sinucleína se pueden agregar en pequeños oligómeros y después en protofibrillas y fibrillas insolubles (Figura 1). La alfa-sinucleína fosforilada en serina 129 tiene mayor predisposición a la agregación. Se cree que los oligómeros y fibrillas son los que se depositan en los cuerpos de Lewy y los que son tóxicos para la célula. Se sabe que los agregados de alfa-sinucleína pueden inducir neurotoxicidad por diferentes mecanismos: disfunción mitocondrial, daño lisosomal, alteración de membrana, estrés del retículo endoplasmático y disfunción sináptica .
Los anticuerpos anti-sinucleína son el gold standard para la inmunotinción de los cuerpos de Lewy en el cerebro. Otro dato de interés es que a la alfa-sinucleína se le atribuyen propiedades prion-like , ya que puede inducir la polimerización de moléculas nativas de alfa-sinucleína vecinas, como se ha demostrado en diferentes experimentos en los que se produce afectación (en forma de cuerpos de Lewy, aunque sin clara pérdida neuronal) de neuronas embrionarias implantadas en la sustancia negra de pacientes con EP . En la misma línea, se ha encontrado evidencia de transporte transneuronal de alfa-sinucleína desde la periferia (intestinal, oral, peritoneal, intraglótica, intravenosa e intramuscular) en los modelos animales
Sin embargo, actualmente está en discusión si la alfa-sinucleína es el elemento fundamental en el inicio y el desarrollo del proceso degenerativo. Esto se debe a que, por un lado, existen formas genéticas de EP con degeneración neuronal pero ausencia de cuerpos de Lewy y, por otra parte, las terapias de inmunización pasiva con anticuerpos monoclonales anti-sinucleína como MEDI-1341, ABBV-0805, prasinezumab o cinpanemab no han alcanzado ningún objetivo primario de eficacia en los ensayos clínicos .
Independientemente del papel que tenga la alfa-sinucleína en el proceso neurodegenerativo de la EP, se considera que puede ser un marcador molecular útil para el diagnóstico y la clasificación de la enfermedad. Dado que las estructuras principalmente implicadas en el proceso degenerativo se encuentran en el sistema nervioso central (SNC), los esfuerzos en detectar la alfa-sinucleína se han dirigido principalmente hacia este fluido; no obstante, dado que la alfa-sinucleína también se acumula en tejido periférico, se están desarrollado técnicas que utilizan muestras del sistema nervioso periférico (SNP) u otros fluidos para la detección de la proteína .
