1. La esclerosis lateral amiotrófica (ELA)

La ELA es una enfermedad neurodegenerativa caracterizada por una pérdida progresiva de neuronas motoras corticales, bulbares y espinales, a menudo asociada con una afectación de la corteza prefrontal. Da lugar a una debilidad progresiva e imparable. El fallecimiento del paciente se debe habitualmente a insuficiencia respiratoria, típicamente entre 2 y 5 años tras el inicio de la enfermedad. La mayoría de los casos de ELA son esporádicos, aunque aproximadamente el 10% son familiares.

1.1. Epidemiología

La incidencia estimada es de 1,75-3 casos por 100.000 habitantes por año y la prevalencia es de 10-12 casos por 100.000 habitantes. La edad media de aparición de los síntomas es variable: 58 a 63 años para ELA esporádica, 40 a 60 años para ELA familiar. El riesgo estimado de desarrollar ELA durante toda la vida de una persona es de 1:350 en hombres y 1:400 en mujeres.

1.2. Neuropatología

La neuropatología de la ELA se caracteriza por degeneración y pérdida de motoneuronas superiores e inferiores, acompañada de astrogliosis, microgliosis y de inclusiones positivas para ubiquitina en las neuronas supervivientes. El componente principal de estas inclusiones es TDP-43 en más del 95% de los casos. Existe una depleción de TDP-43 a nivel nuclear y la formación de los agregados patológicos de TDP-43 fosforilada en el citoplasma (en condiciones fisiológicas, TDP-43 es una proteína que puede desplazarse entre el núcleo y el citoplasma, aunque su localización es principalmente nuclear).

Es común la presencia de cuerpos de Bunina, que son pequeñas inclusiones eosinofílicas, a nivel citoplasmático.

Otros agregados proteicos, de SOD1 y FUS, pueden encontrarse en pacientes con variantes patogénicas en SOD1 y FUS, respectivamente. Los casos con expansiones patológicas en C9orf72 presentan inclusiones TDP-43 positivas, pero, adicionalmente, muestran tinciones positivas para ubiquitina y p62, negativas para TDP-43, en particular en regiones del hipocampo y capas granular y molecular del cerebelo.

Se ha propuesto una estadificación de la distribución topográfica de la patología TDP-43 en la ELA (estadios de Brettschneider), con 4 estadios distintos en función de las áreas afectas, incluyendo: córtex motor, neuronas motoras espinales y bulbares (estadio 1); formación reticular y núcleos precerebelosos (estadio 2); córtex prefrontal y ganglios basales (estadio 3); y lóbulo temporal e hipocampo (estadio 4). Este patrón de distribución sugiere una difusión de la patología siguiendo vías específicas.

1.3. Etiología

En la ELA se produce un daño selectivo de las neuronas motoras a partir de una cadena compleja de eventos nocivos en los que están involucrados el estrés oxidativo, la excitotoxicidad por glutamato, la disfunción de neurofilamentos, la alteración de la homeostasis del calcio, la disfunción mitocondrial, el aumento de la apoptosis de las neuronas motoras y procesos inflamatorios. Es probable que esa cascada compleja de eventos sea causada por una combinación de factores genéticos, factores ambientales y una disfunción relacionada con el envejecimiento.

Más allá de las variantes monogénicas con muy alto impacto, asociadas a la ELA familiar, existen otras variantes genéticas con un impacto menor, que también pueden contribuir al riesgo de desarrollar ELA (herencia oligogénica o poligénica). Se ha propuesto que la ELA se debe a un proceso de múltiples pasos en los que las variantes genéticas representan uno de esos pasos necesarios para su desarrollo.

En cuanto a los posibles factores de riesgo ambiental u ocupacional, se han propuesto varios de ellos, entre los que se incluyen: altos niveles de actividad física, alto consumo de glutamato en la dieta, fumar tabaco, haber realizado un servicio militar o la presencia de toxinas ambientales. Se ha evaluado la influencia de varios oligoelementos en el desarrollo de ELA, entre los que se incluyen selenio, aluminio, hierro, manganeso, cobre, zinc, cadmio y plomo, pero no hay pruebas definitivas de que ninguno de ellos desempeñe un papel relevante en la patogenia de la ELA.

1.4. Clínica

En términos generales, existe una combinación de signos de primera y de segunda motoneurona, que condicionan una debilidad muscular progresiva, acompañada de atrofia muscular, fasciculaciones, calambres musculares y espasticidad. El inicio de la debilidad es habitualmente focal y por lo general se extiende a regiones adyacentes, en relación con la propagación de los cambios neuropatológicos dentro del sistema motor.

La enfermedad se inicia habitualmente con debilidad y atrofia de predominio distal en una extremidad, ya sea en los miembros superiores o inferiores (ELA de inicio espinal, aproximadamente en dos tercios de los pacientes), o en musculatura bulbar (ELA de inicio bulbar, en aproximadamente un tercio de los pacientes). Cuando el inicio se produce en los miembros superiores, es más habitual que sea en la mano dominante, con mayor atrofia de la eminencia tenar y el primer dorsal interóseo que de la musculatura hipotenar (lo que se conoce como fenómeno de la mano dividida o de split-hand).

La ELA de inicio bulbar suele debutar con disartria o disfagia, y menos habitualmente con disfonía o problemas de masticación. La debilidad de la musculatura axial, que puede llegar a dar lugar a una cabeza caída (dropped head) es habitual en estadios finales, pero es muy infrecuentemente el síntoma inicial. También puede existir labilidad emocional en relación con un síndrome pseudobulbar (por afectación de la vía corticobulbar bilateral).

Además del fenotipo clásico de ELA, con inicio espinal o bulbar, que es mayoritario, existen otros fenotipos en función de la distribución regional de los síntomas al inicio (Tabla 1).

También se produce afectación cognitiva con predominio de síntomas frontales en hasta el 50% de los pacientes con ELA y el 15-20% de los casos cumplen criterios de demencia frontotemporal (DFT), generalmente de la variante conductual.

1.5. Diagnóstico

Los criterios de El Escorial para el diagnóstico de ELA fueron publicados inicialmente en 1994 y revisados posteriormente en 2000. En 2008, los criterios de Awaji enmendaron los criterios de El Escorial revisados para integrar los hallazgos electrofisiológicos con los hallazgos del examen clínico. Tienen 3 categorías diagnósticas: ELA definida, ELA probable y ELA posible (Tabla 2). Los criterios de El Escorial y sus revisiones posteriores fueron realizados para ser utilizados como criterios de inclusión de pacientes en ensayos clínicos, aunque se usan ampliamente en la práctica clínica. Recientemente, han sido publicados los criterios de Gold Coast, propuestos para su uso en la práctica clínica y también en ensayos clínicos (Tabla 3). Los mayores cambios de los criterios Gold Coast son: 1) solo se consideran 2 categorías: “ELA y “no ELA”; 2) los pacientes con afectación aislada de motoneurona inferior en 2 o más regiones (es decir, casos de atrofia muscular progresiva) también cumplen criterios diagnósticos de ELA; y 3) pacientes con afectación aislada de motoneurona superior en 2 o más regiones, incluyendo casos de esclerosis lateral primaria, no cumplen criterios diagnósticos de ELA. Los criterios Gold Coast son menos complejos, eliminan categorías diagnósticas y aumentan la sensibilidad diagnóstica.

1.6. Tratamiento

El riluzol es el único fármaco aprobado en la Unión Europea para tratamiento de la ELA. Tiene efectos antiglutamatérgicos. Prolonga la supervivencia media de los pacientes 3-6 meses.

La edaravona ha sido aprobada para el tratamiento de la ELA en Estados Unidos, Canadá, Japón, Corea del Sur y Suiza, pero no en la Unión Europea. Su mecanismo de acción teórico es la inhibición del daño oxidativo mediado por radicales libres.

Actualmente, la base del manejo en los pacientes con ELA continúa siendo una atención multidisciplinaria que incluye la rehabilitación, la asistencia nutricional y el tratamiento ventilatorio.

1.7. Pronóstico

La duración mediana de la ELA desde el inicio de los síntomas es de entre 22 y 52 meses, con una supervivencia media a los 5 años del 22% y una supervivencia a los 10 años del 9,4%. El inicio bulbar y la mayor edad son los factores de mal pronóstico más robustos. Otros factores de mal pronóstico son el corto intervalo entre el inicio de los síntomas y el diagnóstico, rápida progresión (objetivada en consultas sucesivas), bajo índice de masa corporal (IMC), ELA con DFT, disnea al inicio y rápido empeoramiento de la función pulmonar.

1.8. Genética

Aproximadamente, el 10% de casos de ELA son familiares, generalmente con patrón de herencia autosómica dominante. El descubrimiento de genes asociados a ELA se ha acelerado remarcablemente en la última década y en la actualidad se conocen más de 30 genes relacionados. Sin embargo, hasta en un tercio de los pacientes con historia familiar no se detectan variantes patogénicas en ninguno de los genes conocidos y estas pueden detectarse en el 5-10% de los casos aparentemente esporádicos. En casos de ELA con DFT, esta frecuencia puede elevarse hasta el 20%. A medida que los estudios genéticos sean implementados más ampliamente, podría ser de utilidad abandonar la dicotomía de ELA familiar vs. esporádica en favor de los términos ELA confirmada genéticamente vs. ELA no confirmada genéticamente.

La mayoría de las formas familiares se explican por variantes patogénicas en los genes SOD1, C9orf72, FUS, TARDBP y TBK1. La expansión de la secuencia del hexanucleótido GGGGCC en una región intrónica del gen C9orf72 es la alteración genética más frecuentemente identificada en las formas familiares de ELA (más de 40% de los casos) y puede detectarse en un porcentaje significativo de las formas aparentemente esporádicas (alrededor del 7%).