A continuación, se enumeran los principales usos que pueden tener los distintos biomarcadores (clínicos, neurofisiológicos, moleculares, genéticos, de neuroimagen) en la ELA.

2.1. Diagnóstico precoz

La identificación de un biomarcador que ayude a un diagnóstico más temprano de la enfermedad podría ser útil para superar la incertidumbre diagnóstica inicial que ocasionalmente atraviesan los pacientes. En caso de que en el futuro se descubriera algún fármaco capaz de modificar la historia natural de la enfermedad, los biomarcadores serían útiles para ayudar a identificar pacientes presintomáticos y/o en fases prodrómicas, en los que es previsible que los posibles tratamientos sean más efectivos, atenuando o revirtiendo un proceso patológico que estaría confinado a un menor número de neuronas motoras. El retraso diagnóstico (tiempo desde el inicio de los síntomas hasta que se realiza el diagnóstico de ELA) es variable según el centro, aunque en varios estudios realizados en diversos países de Europa se ha detectado un tiempo medio de retraso diagnóstico de aproximadamente 16 meses y un tiempo mediano de aproximadamente 12 meses.

Con el objetivo de intentar detectar los casos de ELA de manera precoz, se ha estudiado el comportamiento de diversos biomarcadores moleculares y muy especialmente de los neurofilamentos. En un estudio, se utilizaron de manera retrospectiva muestras de suero que habían sido extraídas para otros análisis de laboratorio, antes y después del inicio de los síntomas, además de otras muestras extraídas tras el diagnóstico, para estudiar los cambios en las concentraciones de neurofilamentos de cadena pesada fosforilados (pNfH). Se detectó un aumento significativo de los niveles de pNfH hasta 18 meses antes del diagnóstico, con un incremento constante de los niveles según se acercaba el momento del diagnóstico. En otro estudio de casos y controles en el que también se utilizaron muestras de sangre recogidas antes del diagnóstico, se detectó que los niveles plasmáticos de los neurofilamentos de cadena ligera (NfL) comenzaron a incrementarse en los 12-24 meses anteriores al diagnóstico de ELA.

En estudios de individuos portadores de variantes patogénicas en genes asociados a ELA se ha observado que las concentraciones de NfL en suero y en líquido cefalorraquídeo (LCR), y de pNfH en LCR se encuentran elevadas en la fase sintomática de la enfermedad; sin embargo, en la fase presintomática las concentraciones de NfL en suero no se encuentran significativamente elevadas. No obstante, en otros estudios con pacientes portadores de variantes patogénicas en SOD1 y FUS, los niveles de NfL en suero se hallaron elevados hasta 1 año antes del inicio de los síntomas. Del mismo modo, en pacientes portadores de la variante patogénica en FUS o de una expansión patogénica en C9orf72, los niveles de NfL en suero y de pNfH y NfL en LCR se encuentran elevados hasta 2 (FUS) y 3,5 años (C9orf72) antes del inicio de los síntomas.

En su conjunto, todos estos resultados sugieren que el momento en el que comienzan a aumentar los niveles en el LCR y la sangre de los neurofilamentos en fases presintomáticas y/o en estadios iniciales de la enfermedad es variable entre pacientes, lo cual probablemente refleje la heterogeneidad de los pacientes que padecen ELA, así como del proceso fisiopatológico que subyace en las distintas causas genéticas de la enfermedad.

2.2. Diferenciación de la esclerosis lateral amiotrófica con respecto a otras enfermedades

Los biomarcadores podrían jugar un papel importante a la hora de diferenciar los pacientes con ELA de otros que presentan otras enfermedades que, desde un punto de vista clínico, se presentan de una manera similar. Por ejemplo, en el caso de los neurofilamentos, los niveles en LCR de pNfH y NfL se encuentran significativamente elevados en la ELA, en comparación con otras enfermedades que pueden presentarse con un cuadro clínico similar (mimics). Los NfL en suero pueden diferenciar la ELA de otras enfermedades similares. Únicamente en el caso de pacientes con síndrome de Guillain-Barré y con enfermedad de Creutzfeldt-Jakob las concentraciones de NfL en suero son similares a las observadas en pacientes con ELA; no obstante, estas dos enfermedades son fácilmente distinguibles desde el punto de vista clínico con la ELA.

2.3. Marcadores pronósticos: predicción adecuada del tiempo de supervivencia

El modelo de supervivencia ENCALS (European Network for the Cure of Amyotrophic Lateral Sclerosis) es utilizado para estimar la supervivencia en pacientes con ELA (definiendo no supervivencia como tiempo hasta la ventilación no invasiva durante más de 23 horas al día, traqueostomía o muerte). Utiliza 8 variables (edad al inicio, tiempo hasta el diagnóstico, tasa de progresión funcional de la enfermedad, capacidad vital forzada, inicio bulbar, ELA definida según los criterios de El Escorial revisados, DFT y expansión C9orf72) que predicen 5 grupos de supervivencia: muy corta (predicción de supervivencia mediana de 17,7 meses), corta (25,3 meses), intermedia (32,2 meses), larga (43,7 meses) y muy larga (91,0 meses).

La hiperexcitabilidad cortical detectada por estimulación magnética transcraneal podría tener utilidad pronóstica. La hiperexcitabilidad aumenta con una duración más prolongada de la enfermedad, mientras que la inexcitabilidad cortical se correlaciona con progresión más rápida de la enfermedad.

Pruebas de imagen como la resonancia magnética (RM) y la tomografía por emisión de positrones (PET) de cerebro y médula espinal podrían tener utilidad pronóstica, aunque se requieren estudios adicionales de investigación para evaluar su posible integración en la práctica clínica.

Los neurofilamentos en el LCR y la sangre podrían tener cierta utilidad pronóstica, aunque es baja en términos generales. La ratio neutrófilo:linfocito se correlaciona positivamente con una menor supervivencia.

2.4. Monitorización de la progresión clínica de la enfermedad

Predecir el momento de aparición de hitos clínicos de la enfermedad, como la necesidad de inicio de nutrición enteral por sonda nasogástrica o gastrostomía endoscópica percutánea (PEG), o la necesidad de inicio de ventilación mecánica invasiva, es de suma importancia. Para ello, la valoración clínica por parte de equipos multidisciplinarios es fundamental.

Para monitorizar la progresión de la enfermedad, actualmente se utiliza en la práctica clínica habitual la escala ALSFRS-R (Functional Rating Score for Amyotrophic Lateral Sclerosis-Revised) y valores de pruebas respiratorias, como la capacidad vital forzada, con valor pronóstico.

Desde el punto de vista de la investigación, se han desarrollado diversos métodos de estadificación y escalas con utilidad pronóstica: la escala ROADS (Rasch-Built Overall Amyotrophic Lateral Sclerosis Disability Scale), autoevaluada por el paciente, captura cambios funcionales. Las estadificaciones de King (4 estadios) y de Milano-Torino (6 estadios) no suelen ser utilizadas en la práctica clínica habitual, pero pueden ser de utilidad en ensayos clínicos; la supervivencia mediana de la enfermedad disminuye entre estadio y estadio.

Ciertos biomarcadores sanguíneos podrían tener cierta utilidad adicional.

2.5. Utilidad en ensayos clínicos

Los ensayos clínicos de tratamientos para la ELA suelen tener como objetivos primarios cambios en la supervivencia y en la velocidad de deterioro funcional. Para mejorar el poder estadístico de los ensayos clínicos, son necesarias grandes cohortes de pacientes y periodos de seguimiento largos, lo que dificulta y encarece estos ensayos clínicos. El uso de biomarcadores fácilmente accesibles es fundamental para la realización de ensayos clínicos en la ELA. Pueden ser de utilidad para conseguir un diagnóstico más temprano y, por tanto, un reclutamiento precoz en los ensayos clínicos. También son de utilidad para realizar una estratificación más equitativa de los pacientes y para una evaluación rápida de la eficacia de los tratamientos. El cambio en las concentraciones plasmáticas y/o en el LCR de los neurofilamentos se utiliza actualmente como objetivo secundario en la mayoría de los ensayos clínicos. Existen modelos estadísticos que sugieren que la determinación de NfL plasmáticos tiene el potencial de reducir la duración (y el coste) de los ensayos clínicos.