La enfermedad de motoneurona comprende un grupo de enfermedades que afectan principalmente a las neuronas motoras en el córtex motor, el tronco y el cuerno anterior de la médula espinal, con varios fenotipos clínicos que incluyen entidades como la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), la forma más común, con la afectación de neuronas motoras superiores e inferiores, la esclerosis lateral primaria (ELP), con afectación de neuronas superiores, la parálisis bulbar progresiva (PBP), con mayor afectación del tronco o la atrofia muscular progresiva (AMP), con un mayor compromiso de neuronas motoras inferiores.

La clínica comienza con debilidad en la musculatura distal o bulbar con extensión a regiones contiguas y lleva al fallecimiento del paciente, habitualmente por insuficiencia respiratoria, con una supervivencia media desde el debut de la enfermedad de 2 a 3 años. La enfermedad es esporádica en el 85% de los casos y con herencia familiar en el 15% restante, conociéndose la mutación responsable en aproximadamente el 60% de los casos familiares. En la población europea la mutación más frecuente es la expansión C9ORF72, seguida de mutaciones en los genes SOD1, TARDBP y FUS. Se desconoce el origen en las formas esporádicas, aunque se han descrito mutaciones presentes en formas familiares. Probablemente tenga un origen multifactorial, con procesos que incluyen el estrés oxidativo, la disfunción mitocondrial, la exoticidad, la agregación proteica, las alteraciones en el transporte axonal y la neuroinflamación, entre otros.

Histopatológicamente, se observa pérdida de neuronas piramidales de Betz en la capa V del córtex motor y de neuronas motoras en núcleos motores del tronco y la médula espinal anterior, astrogliosis reactiva en el córtex motor, la sustancia blanca subcortical y la sustancia gris espinal, atrofia y cuerpos de inclusión en las neuronas viables, agregados citoplasmáticos en la glía y activación de la microglía con acúmulo de hierro en forma de ferritina en las capas medias del córtex motor. Estos cambios son responsables de la atrofia del giro precentral, de las raíces ventrales espinales y de la degeneración del tracto corticoespinal.

Aunque inicialmente contemplada como una enfermedad que estaba confinada al dominio motor, hoy en día está considerada como un continuo que abarca desde la ELA pura hasta la demencia frontotemporal (DFT) pura. Se caracteriza por un depósito de proteína TDP-43 en las neuronas motoras superiores de la corteza motora, las inferiores del tronco y el cuerno anterior de la médula y en el córtex frontotemporal. Es un síndrome heterogéneo que se solapa clínica, patológica y genéticamente con la DFT. De hecho, el 50% de los pacientes presentarán déficit cognitivo, desde una forma leve hasta una demencia de tipo frontotemporal.

Idealmente, los biomarcadores deberían acortar el diagnóstico, facilitar la comprensión de los mecanismos fisiopatológicos de la enfermedad y ayudar en la monitorización de la progresión de la enfermedad y del efecto de los tratamientos.

La heterogeneidad clínica y la ausencia de biomarcadores consistentes, a pesar de la incorporación de biomarcadores objetivos a los ensayos, como la estimulación magnética transcraneal, el estudios de neurofilamentos en el líquido cefalorraquídeo o las técnicas electrofisiológicas, conllevan un retraso en el diagnóstico y dificultan el reclutamiento de pacientes en ensayos clínicos en fases iniciales de la enfermedad.

A pesar de que el avance de las técnicas de imagen, entre ellas la resonancia magnética (RM), hoy por hoy no disponemos de marcadores de imagen validados.

La revisión se centrará en el potencial futuro de los biomarcadores de imagen por RM en el diagnóstico, la estratificación y la monitorización terapéutica de los pacientes con ELA, la forma clínica más frecuente de la enfermedad.