La señal de difusión por RM mide el movimiento aleatorio del agua dentro de un vóxel. Al tratarse de un movimiento tridimensional, puede estar limitado en algunas direcciones por las estructuras biológicas, tal y como ocurre en la sustancia blanca, por la estructura microtubular axonal y la vaina de mielina. Este fenómeno, que se denomina anisotropía, se puede demostrar con el DTI, que permite caracterizar de forma exquisita detalles de la microestructura tisular cerebral. Los parámetros más habitualmente estudiados del DTI son la anisotropía fraccional (FA), media (MD), difusividad axial (AD) y la difusividad radial (RD). De forma simplista, la FA se relaciona con la integridad de la mielina y la densidad y el paralelismo de las fibras; la AD mide la difusión de agua en la dirección axonal, considerándose un marcador de integridad axonal; la RD mide la difusión de agua perpendicular al axón y es un marcador de integridad de la mielina; y la MD valora la difusión en los 3 ejes principales.

Al igual que ocurre en otras técnicas de RM, el análisis computacional de las métricas del tensor se puede realizar por diferentes aproximaciones, utilizando ROI, análisis de vóxel (VBM) o análisis estadísticos basados en los tractos (tract-based spatial statistics –TBSS–).

Los estudios de DTI en pacientes con ELA han demostrado de forma consistente un aumento de la MD y un descenso de la FA en los tractos corticoespinales. La pérdida de neuronas piramidales motoras y la degeneración axonal del tracto corticoespinal junto con la proliferación glial y la expansión de la matriz extracelular contribuirían a los cambios observados. Aunque esta alteración está presente en toda la vía, es más evidente en el brazo posterior de la cápsula interna, el sweet spot en el que confluyen las fibras descendentes de los córtex motor y premotor. Se ha sugerido que los hallazgos en esta región podrían tener valor pronóstico. Algunos estudios han mostrado también alteraciones de la FA en el cuerpo calloso, así como en algunas áreas cerebrales no motoras como en lóbulo frontal, el cíngulo, lóbulos parietal, temporal, hipocampo y región parahipocampal, tálamo y cerebelo.

Los estudios que han valorado la FA del cuerpo calloso han observado que los cambios son más evidentes en la región central y posterior del cuerpo calloso correspondientes a las fibras homotópicas que unen los córtex motores y premotores. Sin embargo, esta afectación tiene menor correlación con la severidad de la enfermedad que la alteración de la FA en la vía corticoespinal. La disminución de la FA se acompaña de un incremento de la RD que sugiere una degeneración walleriana de las fibras comisurales secundaria a la muerte neuronal en el córtex motor y premotor. Tampoco es un hallazgo específico, ya que la alteración de los parámetros del DTI en el cuerpo calloso han sido descritos en otras patologías neurodegenerativas, incluyendo la paraparesia espástica hereditaria.

Hay estudios que han demostrado una correlación entre este valor de FA y la severidad de la enfermedad, la velocidad de progresión, así como con medidas clínicas y electrofisiológicas de degeneración de la neurona motora superior. Sin embargo, estos hallazgos no son consistentes, ya que múltiples estudios no han conseguido demostrar una clara relación entre los parámetros del tensor y las medidas clínicas.

También se ha utilizado para evaluar diferencias entre los fenotipos clínicos y se ha observado que los pacientes con presentación bulbar son los que tienen alteraciones cerebrales más marcadas de la FA. Incluso se ha llegado a observar que pacientes con AMP presentan alteraciones de la FA en la sustancia blanca subcortical precentral y a lo largo del tracto corticoespinal. Sin embargo, estos resultados vuelven a ser inconsistentes, ya que otros estudios en pacientes con AMP no demuestran estas alteraciones. Se ha observado que pacientes asintomáticos portadores de la mutación SOD1, comparados con población sana, también muestran un descenso de la FA en la cápsula interna.

Estudios que comparaban ELA con ELP han mostrado diferencias, con mayor alteración de la FA en la sustancia blanca subcortical precentral y el cuerpo calloso en pacientes con ELP, y giro frontal superior en pacientes con ELA. Los resultados en la vía corticoespinal son dispares, ya que hay publicaciones que encuentran diferencias, con mayor descenso de FA en la ELA, que no son reproducidas por otros autores.

Hay pocos estudios que hayan valorado de forma longitudinal los cambios del TDI, pero se ha sugerido que la técnica es sensible a la progresión de la enfermedad. Se ha observado una disminución lineal de la FA en el tracto corticoespinal a los 6 y 8 meses, así como un aumento de la MD y RD. Sin embargo, otro estudio que utilizaba TBSS para el análisis mostró un incremento de la AD del brazo posterior de la cápsula interna, sin modificaciones en la FA, MD o RD. Utilizando la teoría de grafos sobre el tensor, se observó una alteración de la conectividad estructural frontal y parietal, más allá de las áreas motoras, consistente con los cambios histológicos observados en el espectro de la ELA/DFT. En estudios que combinaban análisis del grosor cortical y TDI los resultados son discordantes. Algunos muestran disminución del grosor cortical en áreas motoras asociadas a una pérdida de volumen del tracto corticoespinal, con FA conservada, mientras que otros muestran disminución de la FA del tracto corticoespinal con preservación del grosor cortical y subcortical.

Aunque el uso de biomarcadores de imagen, en este caso DTI, para ensayos clínicos es muy atractivo, basado en los cambios de FA obtenidos en los estudios longitudinales, el número de pacientes que es necesario incluir en cada brazo terapéutico de un ensayo clínico para obtener poder estadístico duplica o triplica el número de los que es necesario incluir utilizando escalas clínicas.

3.1.2. Curtosis y NODDI

Se han utilizado técnicas de difusión más avanzadas en el estudio de pacientes con ELA, como la curtosis (diffusion kurtosis imaging –DKI–) y el análisis de orientación y dispersión de neuritas (neurite orientation dispersion and density imaging –NODDI–).

La DKI cuantifica la distribución no gaussiana del agua en un vóxel. Las medidas de curtosis son equiparables a las del DTI –curtosis media (KD), curtosis axial (KA) y curtosis radial (RK)– y facilita un análisis microestructural más complejo que permite evaluar la difusión en la sustancia gris. El modelo y la adquisición son más complejas que en un DTI convencional y su uso es muy limitado.

En los pocos estudios disponibles se ha observado una reducción de la MK, AK y RK en el córtex motor de pacientes con clínica leve-moderada. En otro estudio se observó que la RK se asociaba con la Revised Amyotrophic Lateral Sclerosis Functional Rating Scale (ALSFRS-R) y en un estudio con VBM se identificó una disminución de MK y RK cortical en el giro precentral, el lóbulo paracentral y el cíngulo anterior, y en la sustancia blanca a lo largo de la vía motora y en áreas extramotoras del lóbulo parietal y occipital. Solo la disminución de RK en la sustancia blanca subcortical precentral mostró correlación positiva con la ALSFRS-R.

El NODDI es una técnica de difusión que permite una caracterización más específica de la microestructura tisular, estimando la densidad de las neuritas y su organización espacial o complejidad geométrica. Se obtienen 2 índices, el índice de densidad neuronal (neurite density index –NDI–) y el índice de dispersión de orientación (neurite orientation dispersion index –ODI–), que son los 2 factores principales de la FA del DTI convencional.

Se ha observado una disminución del NDI a lo largo del tracto corticoespinal y en el cuerpo calloso, así como un aumento del ODI en el brazo anterior de la cápsula interna. Los pacientes con afectación bulbar y de ambas extremidades presentaban un mayor descenso del NDI que aquellos que solo tenían afecta una extremidad. Se ha comparado la técnica con el DTI convencional y se ha visto que NODDI es más sensible en la detección de las alteraciones de la vía motora y en áreas no motoras tanto en pacientes esporádicos como en portadores asintomáticos de la mutación C9orf72+. Aunque la introducción de estas 2 técnicas es muy reciente, es probable que su uso aumente en los próximos años.

3.2. Functional magnetic resonance imaging (FMRI)

El uso de la FMRI para el estudio de la enfermedad de motoneurona es relativamente reciente, aunque el número de artículos publicados ha crecido en los últimos años. Facilita el conocimiento fisiopatológico de la enfermedad, así como la identificación de biomarcadores en su progresión clínica. Sin embargo, tiene el inconveniente de que la mayoría de los estudios son comparaciones caso-control y no se ha demostrado en el momento actual una validez individual.

La RM funcional se ha utilizado en pacientes con ELA. Un reciente metaanálisis evaluó 55 artículos que los cuales 18 usaban paradigmas de tarea motora, 12 paradigmas de tarea no motora y 25 analizaban RM funcional en reposo o resting-state.

3.2.1. Tarea motora

Los pacientes con ELA presentan como norma un aumento de la actividad bihemisférica en las tareas motoras, con un reclutamiento de áreas de procesamiento motor al inicio de la enfermedad. Comparados con un grupo control, se identifica un incremento de la activación en el córtex motor primario, M1, córtex premotor, área motora suplementaria (SMA) y giro cingular. También aumenta la activación en áreas encargadas del aprendizaje motor como el cerebelo, el tronco y el putamen, así como en áreas no motoras en el córtex temporal, parietal y sensitivo primario, S1.

Se han observado diferencias entre fenotipos. Se ha descrito un aumento de la activación en zonas premotoras anteriores y una mayor activación cingular anterior en pacientes con mayor afectación de neurona motora superior frente a la inferior. Los pacientes con ELA necesitan reclutar el sistema motor de los ganglios de la base para ejecutar tareas motoras simples. De hecho, aquellos pacientes con menor activación en áreas extramotoras tienen una progresión más rápida que aquellos que consiguen activarlas.

Estas alteraciones reflejan la plasticidad compensatoria a medida que se desarrollan nuevas sinapsis que compensan la pérdida de neuronas piramidales en M1.

Sin embargo, esta compensación no es ilimitada. Algunos estudios demostraron una menor activación en las áreas motora primaria contralateral, SMA y córtex prefrontal. Es debido a que cuando la enfermedad progresa hay una disminución de la actividad en M1 contralateral y en las áreas motoras prefrontales. Estas áreas coinciden con las zonas de atrofia cortical en los estudios de volumetría.

Estudios longitudinales han demostrado 2 fases en la activación motora: una inicial con aumento de la actividad contralateral y de áreas secundarias y una posterior en la que la activación declina con la progresión de la enfermedad.

3.2.2. Tarea no motora

Los estudios de tarea con paradigma no motor aportan evidencia sobre los cambios cognitivos, emocionales y de procesamiento sensitivo en los pacientes con enfermedad de motoneurona.

Se ha observado una alteración de la activación prefrontal que sugiere un fallo del procesamiento léxico y fonológico, así como de la memoria de trabajo. Estudios longitudinales con tarea go/no-go que activan el hipocampo han mostrado un incremento de la activación a lo largo de 3 meses que refleja la compensación funcional secundaria a la plasticidad neuronal en el inicio de la enfermedad, de forma similar al aumento de la activación de la red por defecto (default mode network –DMN–) en las fases iniciales del déficit cognitivo leve de otros procesos neurodegenerativos.

3.2.3. Resting-state o conectividad en reposo

Los estudios detectan cambios significativos en 3 redes funcionales, la red somatosensorial (sensorimotor network –SMN–), la red ejecutiva frontoparietal (frontal parietal network –FPN–) y la DMN.

La SMN es responsable del control motor, mientras que las otras dos redes participan en procesos cognitivos y ejecutivos motores. Estos resultados nuevamente apoyan la participación de sistemas no motores en el curso de la enfermedad, para compensar el déficit de la red motora.

Se ha descrito tanto una disminución como un incremento de la conectividad funcional entre SMN y DMN. En las fases iniciales, cuando la mayoría de la función motora está preservada, ya se observan cambios en la conectividad funcional. Este aumento de la conectividad puede ser compensatorio o debido a la lesión de circuitos inhibitorios. Es mayor en pacientes con mayor daño estructural hasta que, llegado un punto, declina con la progresión clínica. Así, se ha visto que aquellos pacientes con mayor preservación de los tractos corticoespinales en DTI mantenían una mejor conectividad funcional que aquellos que ya mostraban una alteración muy marcada de la vía.

Otro de los hallazgos compartidos por diferentes estudios es el cambio de la conectividad cerebelosa, tanto en los pacientes esporádicos sintomáticos como en portadores asintomáticos de mutaciones genéticas asociadas a ELA.

Las principales limitaciones de los estudios funcionales de pacientes con ELA son el tamaño muestral, la variabilidad clínica de los pacientes estudiados, el efecto de la medicación, que no suele incluirse en el análisis, y la variabilidad en las técnicos de pre- y posprocesado de la señal BOLD.

3.3. Espectroscopía

La espectroscopía por RM (ERM) estudia la composición metabólica de los tejidos in vivo. En los campos magnéticos clínicos podemos distinguir los picos correspondientes a N-acetil-aspartato (NAA), marcador de integridad neuronal; colina (Cho), marcador de integridad de membrana; creatina (Cr), marcador del metabolismo energético; y mioinositol (Myo), indicador de proliferación glial; o de glutamato y glutamina (Glx), marcador del sistema glutaérgico, entre otros. La cuantificación de los metabolitos puede ser absoluta, aunque en la práctica clínica es más habitual que los resultados se expresen de forma semicuantitativa como ratios normalizadas con la Cr.

Los estudios de ERM muestran de forma consistente una disminución del pico de NAA, reflejando la neurodegeneración y la pérdida neuronal, un aumento de la Glx y del Myo, secundaria a la astrocitosis y proliferación de la microglía, así como una depleción de GABA, con la consiguiente pérdida de control inhibitorio.

La depleción de NAA aparece no solo en el córtex motor, sino a lo largo de todo el tracto corticoespinal. También se ha descrito en el tálamo y ganglios de la base, en el córtex cingular, parietal, frontal y ocasionalmente occipital. Es mayor en pacientes con enfermedad probable/definitiva.

Esta depleción se ha descrito tanto en la ELA como en la ELP e incluso en la AMP, aunque en estos casos la pérdida neuronal es menor. Los pacientes con forma bulbar de la enfermedad tienen ratios NAA/Cr menores que la AMP. La NAA/Cr bulbar aparece disminuida de forma casi exclusiva en el tronco en pacientes con forma bulbar de la enfermedad.

Estudios longitudinales han mostrado una caída del pico de NAA y de la ratio NAA/Cr en periodos de hasta 28 meses, probablemente asociados a progresión de la enfermedad.

El Myo también aumenta en el córtex motor de los pacientes en forma probable/definitiva, por la mayor astrogliosis. Los resultados de Glx son contradictorios, habiéndose descrito tanto depleción como aumento en el córtex motor. La depleción se correlaciona con la caída de NAA y parece secundaria a la pérdida neuronal.

En estudios en equipos de 7 T se ha observado que la disminución de NAA total (tNAA) y Glx precentral se correlaciona con la escala de severidad ALSFRS-R.

Otros estudios han mostrado una correlación moderada entre la concentración de los metabolitos y la lateralización de síntomas o progresión. La medida de NAA/Cho en lóbulos frontales se ha asociado a déficit de la función ejecutiva.

Se ha empleado la técnica en portadores asintomáticos de la expansión C9orf72+, observando una disminución de tNAA/Cr y Glx/Cr en el putamen y en el putamen y el tálamo, respectivamente.

Sin embargo, al igual que con el resto de las técnicas de imagen, hay una gran variabilidad metodológica entre los estudios (univóxel frente a multivóxel, tiempo de eco –TE– corto o largo…) que limita el valor clínico de la prueba. Aún más, no hay un consenso sobre qué metabolito o metabolitos reflejan mejor la enfermedad ni su progresión, aunque el NAA en el córtex y la vía motora es el más prometedor. Es también habitual que las escalas clínicas usadas para evaluar la disfunción de la neurona motora superior, que pueden tener diferente sensibilidad a la patología, también varíen entre estudios.

Es probable que el uso clínico de campo ultraalto (7 T) mejore la resolución y la sensibilidad espectral.

3.4. Transferencia de magnetización (magnetization transfer –MT–) cuantitativa

La MT usa como contraste el intercambio de energía entre los protones ligados a macromoléculas, no visibles en secuencias convencionales de RM, y los protones del agua libre. A partir de la técnica se puede obtener medidas cuantitativas (qMTi), con parámetros como la fracción de macromoléculas (esto es, mielina) (f), el intercambio de transferencia de magnetización (Kf) y la relajación transversal de los protones libres (esto es, agua) (T2f). Se ha empleado en el estudio de la esclerosis múltiple y es posible que se introduzca como marcador futuro en la patología neurodegenerativa.

Tabla 2. Resumen de los hallazgos funcionales cerebrales en pacientes con esclerosis lateral amiotrófica (ELA).