2. Biomarcadores estructurales

La secuencia estructural T1 es la técnica de imagen más empleada, ya que ofrece un excelente contraste entre la sustancia blanca y la gris. Hay múltiples técnicas de segmentación con las que se obtienen medidas volumétricas cuantitativas. El análisis más simple consiste en la obtención de áreas de interés (region of interest –ROI–) en las regiones afectas por la enfermedad para determinar su volumen o la segmentación manual de las regiones. Hay técnicas de análisis computacional mucho más complejas para obtener medidas cuantitativas del volumen y del grosor cortical y de las áreas subcorticales, con segmentación automatizada del volumen (voxel based morphometry –VBM–) o superficie (surface based morphometry –SBM–), con comparación grupal y generación de mapas estadísticos que muestran los acúmulos de vóxeles con diferencias significativas.

2.1. Atrofia cortical

El biomarcador más frecuentemente utilizado por RM es el volumen cerebral, ya sea de forma global o regional (por ejemplo, volumen cortical global, volumen cortical regional, volumen de la sustancia blanca…). También se ha estudiado el volumen medular, pero el número de publicaciones es muy pequeño.

Se ha observado una pérdida de volumen cortical en el córtex pre- y poscentral y, ocasionalmente, en el córtex promotor, mayor en la forma de ELA que en la ELP.

También se ha descrito una atrofia talámica en ciertos fenotipos clínicos, como la ELA/bvFTD o ELA/C9orf72*. Algunos estudios longitudinales han visto una atrofia progresiva de estructuras subcorticales como tálamos, caudado, putamen y amígdala, pero estos datos no se han corroborado en otras series.

La atrofia del cuerpo calloso es un hallazgo menos frecuente, que también tiene resultados dispares entre publicaciones. La pérdida de volumen es mayor en la región III, correspondiente a las fibras homotópicas que conectan las áreas centrales.

Existen variaciones en función del fenotipo clínico y del genotipo. Así, pacientes que comienzan con clínica en una extremidad presentan mayor atrofia en la parte del homúnculo motor correspondiente y lo mismo ocurre para las formas de presentación bulbar.

El patrón de atrofia también varía entre la ELA y la ELP. En la primera hay una mayor pérdida de volumen cortical poscentral, en la cara lateral del córtex precentral, rodilla de cuerpo calloso y putamen, mientras que la segunda muestra más atrofia en la cara medial del córtex precentral, esplenio del cuerpo calloso y tálamo. La atrofia en las formas bulbares es más difusa y se extiende al córtex frontotemporal y los giros temporal superior y supramarginal.

Los genotipos C9orf72+ tienen más atrofia en las áreas motoras que los C9orf72−. Los portadores C9orf72+ presintomáticos mayores de 40 años también tienen más atrofia que los controles sanos.

Los pacientes del espectro ELA/DFT tienen más atrofia tanto en el córtex motor y premotor como en áreas extramotoras, como el córtex orbitofrontal y frontomedial, que los apacientes con ELA sin FTD.

Hay muy pocos estudios longitudinales en pacientes con ELA, con resultados inconsistentes probablemente debido al escaso número de pacientes reclutados, la variabilidad tanto clínica como en el intervalo entre estudios, así como a la disparidad de las técnicas de análisis del volumen y/o grosor cortical realizadas. Algunos estudios en 1,5 T han observado progresión de la atrofia cortical a los 9 meses, pero otros estudios de grosor y superficie cortical realizados en equipos de 3 T a los 3-10 y 8 meses no demostraron diferencias.

2.2. Degeneración del tracto corticoespinal

Se ha descrito una hiperintensidad a lo largo del tracto corticoespinal, en la sustancia blanca subcortical, la corona radiada, la cápsula interna, los pedúnculos cerebrales y la protuberancia en pacientes con ELA (Figura 1). La especificidad de la técnica alcanza el 76%, con una sensibilidad del 48%. La especificidad es mayor en la sustancia blanca subcortical y en el centro semioval, pero la sensibilidad es mayor en la cápsula interna, con mayor concentración de fibras corticoespinales. La secuencia más sensible y con mayor correlación interobservador es el FLAIR.

Esta alteración de la señal del tracto motor es más frecuente en pacientes con enfermedad avanzada (72%) frente a los estados iniciales (17%). La proporción de este signo, sin embargo, tiene gran variabilidad no solo en la comparación con controles sanos, sino también entre los diferentes fenotipos clínicos de la enfermedad. Un estudio encontró el signo en un 30% de los pacientes con ELA sin demencia y en ninguno con demencia, aunque el número de casos era muy limitado. También es necesario saber que no se trata de un hallazgo específico de enfermedad de motoneurona, que es posible encontrar una leve hiperseñal en pacientes mayores y que se describe también como degeneración walleriana tras un insulto, habitualmente isquémico, en la vía corticoespinal.

Un metaanálisis que incluía 519 pacientes y 389 controles encontró una relación de probabilidades (odds ratio) de 2,21 (IC 95%: 1,40-3,49). Este efecto se mantenía en estudios con grupo control y con bajo riesgo de parcialidad (bias).

2.3. Acúmulo de hierro cortical

2.3.1. Análisis cualitativo

En la ELA, la presencia de una hiposeñal cortical en el córtex motor en las secuencias de susceptibilidad magnética (SWI) se conoce como el “signo de la banda motora” (Figura 2). Habitualmente, presenta una distribución bihemisférica y simétrica, en áreas homotópicas del homúnculo. Este depósito parece debido a un acúmulo de hierro en forma de ferritina en la microglía del córtex motor. Sin embargo, el porcentaje de pacientes con el signo varía mucho en la literatura, con un máximo publicado del 90% hasta cifras muy inferiores. Sí se ha visto que en estudios de casos control el porcentaje de pacientes con ELA que lo presentan es muy superior, un 70-80% frente a un 5% en los controles sanos. Cuanto mayor es la hiposeñal del córtex, reflejando un mayor depósito de hierro, peor es la discapacidad clínica del paciente.

No es, sin embargo, un signo específico, ya que ocasionalmente es visible en pacientes de edad avanzada, sin enfermedad de motoneurona, y también se ha descrito en las enfermedades de Alzheimer y de Parkinson.

La detección del signo se beneficia del campo magnético alto. Así, la sensibilidad en 3 T es mayor que en 1,5 T (y todavía mayor en 7 T).

El análisis semicuantitativo parece que mejorará los resultados de la valoración cualitativa. Así, se ha visto que subdividiendo el córtex motor en 3 áreas, correspondientes a la extremidad superior, la inferior y la región bulbar, el depósito de hierro se correlaciona con la localización de la clínica. El depósito regional de hierro podría así utilizarse como medida de progresión de la enfermedad.

2.3.2. Cuantificación del hierro

Actualmente, podemos cuantificar la cantidad de hierro tisular con relaxometría (el recíproco de la relajación transversal R2* = 1/T2*) o mediante secuencias QSM (quantitative susceptibility imaging), que utilizan los cambios de fase de la secuencia SWI para generar un contraste que mide el depósito de hierro en cada vóxel. Con esta técnica, se ha observado un aumento de la susceptibilidad en el córtex motor que se correlacionaba con el déficit clínico. En los pacientes con forma bulbar se ha observado un aumento del depósito de hierro en hasta el 74% de los casos, localizado en la cara lateral del córtex precentral, en la localización correspondiente a la cara, la lengua, la masticación y la deglución. También se ha visto un aumento del depósito en la sustancia blanca subcortical, a lo largo del tracto corticoespinal y en el cuerpo calloso, correlacionado en esta última localización con la severidad de la enfermedad. Un hallazgo reciente es el depósito de hierro cortical en áreas corticales no contiguas. Probablemente refleje depósito patológico en focos celulares dispersos entre sí y explique un inicio multifocal o secuencial de la enfermedad.

La Tabla 1 resume los hallazgos estructurales descritos en la literatura.