1. Linfoma primario del sistema nervioso central
1.1. Características generales
El linfoma primario del sistema nervioso central (LPSNC) es un subtipo raro pero agresivo de linfoma extraganglionar no Hodgkin (LNH), que representa hasta el 1% de los LNH y aproximadamente el 4% de todos los tumores cerebrales primarios, con una incidencia de 0,4 a 0,5 por 100.000, con aproximadamente 1.500 casos nuevos al año, con una media de edad de 65 años en el momento del diagnóstico . Desde el año 2000, ha habido un aumento en la incidencia general del LPSNC, especialmente en los ancianos .
Es una enfermedad multicompartimental que afecta a todos los aspectos del sistema nervioso central (SNC), incluidos el cerebro, los ojos, la médula espinal y las leptomeninges, en ausencia de LNH sistémico. El 90% de los casos de LPSNC son linfoma difuso de células B grandes (LDCBG), con un porcentaje más pequeño que representa el linfoma de células T, el linfoma de Burkitt o el linfoma de bajo grado pobremente caracterizado . A pesar de los esfuerzos para prolongar la supervivencia y reducir la neurotoxicidad de la terapia, menos del 50% de los pacientes lograrán una remisión duradera y la mitigación de los efectos tardíos del tratamiento, que sigue siendo una preocupación primordial.
1.2. Epidemiología y factores de riesgo
Históricamente, el principal factor de riesgo para el desarrollo de LPSNC ha sido la inmunodeficiencia adquirida o congénita. Durante el periodo pico del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y el sida en las décadas de 1980 y 1990, la incidencia máxima de LPSNC se atribuyó principalmente al aumento de esta entre los hombres, de 20 a 64 años . Otros estados inmunodeficientes que predisponen al LPSNC incluyen los siguientes: inmunosupresión iatrogénica y síndromes inmunodeficientes congénitos, como ataxia-telangiectasia e inmunodeficiencias combinadas graves, que confieren un riesgo del 4% de desarrollar LPSNC. Los pacientes con enfermedades autoinmunes como la enfermedad de Sjögren, el lupus eritematoso sistémico, la sarcoidosis y otras enfermedades vasculíticas desarrollan LPSNC como consecuencia de los tratamientos modificadores de la enfermedad o de la enfermedad subyacente en sí.
En comparación con los pacientes inmunodeficientes, la incidencia de LPSNC en la población inmunocompetente ha aumentado lentamente y los pacientes de edad avanzada (> 65 años) explican en gran medida este aumento, probablemente relacionado con una reducción de la vigilancia inmunológica, en particular de los linfocitos T. La proliferación de linfocitos B producida por anomalías cromosómicas o por estimulación viral podría desarrollar una enfermedad monoclonal debido a la falta de actividad supresora de las células T. Esta proliferación se facilita particularmente en las áreas extraganglionares, que tienen características inmunológicas únicas, como el SNC .
1.3. Patología y biología
La patogenia del LPSNC es poco conocida, particularmente en pacientes inmunocompetentes. Debido a que el SNC carece de células B, se desconoce el sitio de transformación maligna, ya sea dentro del SNC y sus linfocitos o en linfocitos sistémicos con propensión a la diseminación del SNC mediada por quimiocinas y moléculas de adhesión celular como MUM1, CXCL13 y CHI3L1 . La migración linfocítica dentro del tejido nervioso depende de una interacción selectiva de las moléculas linfocíticas de adhesión con el endotelio vascular del SNC . Estas interacciones explicarían, al menos parcialmente, la relación de los linfocitos neoplásicos con los vasos y su sucesiva localización en los espacios perivasculares, determinando la característica proliferación vasocéntrica del LPSNC. Además, las células neoplásicas tienden a permanecer dentro del SNC, con la consecuente incidencia extremadamente baja de diseminación sistémica. Las características histológicas típicas incluyen la citología centroblástica y el tropismo perivascular.
Los linfomas de células B (LDCB) expresan marcadores de células B como CD20, CD19 y CD79a, así como cadenas ligeras de inmunoglobulina de superficie monotípicas, y corresponden al subtipo LDCB de centro no germinal (no GCB) con un patrón CD10-BCL6 + IRF4/MUM1 +. El LPSNC suele mostrar una actividad proliferativa muy alta con índices Ki67 del 70 al 90%. Los casos raros de LPSNC corresponden a linfoma de Burkitt, linfoma de células B de bajo grado o linfoma de células T .
Las investigaciones moleculares identifican una hipermutación somática aberrante en los genes VH y en los genes PAX5, TTF, MYC y PIM1, así como una alta frecuencia de mutaciones somáticas en genes implicados en vías importantes como el receptor de células B (CD79A), el receptor toll-like (MYD88) y la vía NF-kappaB (CARD11), lo que sugiere que su desregulación implica mecanismos impulsores en la tumorogénesis del LPSNC. Los genes involucrados más prominentes son SPP1 y MAG. La alteración de la expresión del gen SPP1 en el LPSNC está involucrada en la actividad biológica, como el tropismo del SNC, la migración de células B, la proliferación y el comportamiento clínico agresivo, mientras que MAG puede ser una molécula de adhesión importante que contribuye a la invasión del cáncer perineural .
Las alteraciones moleculares tienen implicaciones terapéuticas para el LPSNC; por ejemplo, ibrutinib, un inhibidor oral de la tirosina cinasa de Bruton (BTK), que integra BCR y TLR, ha mostrado actividad en pacientes con LPSNC recidivante/recurrente. Más recientemente, la ganancia en el cromosoma 9p24.1, que incluye el locus para el ligando de muerte programada 1 y 2, se ha identificado que representa un mecanismo potencial para la evasión y la modulación inmune en el LPSNC .
