Módulo 1

El mismo grupo de investigación liderado por la Dra. María de Winter ha desarrollado el primer modelo específico de sangrado en paciente oncológico que recibe terapia anticoagulante [61]. Este modelo se desarrolló de nuevo dentro del ensayo clínico HOKUSAI VTE Cancer en un análisis post hoc. El objetivo primario fueron los sangrados mayores y los no mayores clínicamente relevantes, y se denominaron en conjunto sangrados clínicamente relevantes. Se propone un modelo con 6 variables y se denomina CAT-BLEED (Tabla 27). El c-estadístico alcanzado es modesto, con tan solo 0,63 (IC 95%: 0,58-0,68) (Figura 21). Este modelo no ha sido aún validado y no se han tenido en cuenta para su construcción variables tan relevantes como tumor primario no resecado o tumor con afectación de mucosas, entre otras.

Otra de las críticas a este modelo, además de su baja capacidad predictiva, es la definición de una de las variables que lo conforman, “terapias antitumorales con toxicidad gastrointestinal”. Esta definición es muy inespecífica y puede abarcar a todas las terapias antitumorales, al ser un efecto secundario asociado prácticamente a todos los tratamientos antitumorales, desde la cirugía o la quimioterapia clásica, pasando por la radioterapia e incluyendo también las nuevas modalidades terapéuticas, como la inmunoterapia o los fármacos biológicos. Tampoco se puede obviar que este modelo se desarrolló en una población altamente seleccionada y sana que participaba en un ensayo clínico aleatorizado fase III. También, ha generado controversia su aplicación a otros anticoagulantes orales, al incluirse en el modelo una variable que es el tratamiento con edoxabán en pacientes con tumores gastrointestinales.

En este mismo artículo, los autores proponen una clasificación pragmática del riesgo dividida en tres categorías y basada en el tipo de tumor: tumor gastrointestinal, genitourinario y otros tumores. Esta clasificación tan sencilla alcanza un c-estadístico de 0,61 (IC 95%: 0,56-0,66), muy próximo a lo obtenido por el modelo CAT-BLEED (0,63) y claramente mejor si se compara con lo obtenido en los modelos predictivos generales no específicos de cáncer. Como conclusión general de este artículo: por el momento, no se puede recomendar el uso del nuevo modelo CAT-BLEED, al menos hasta que esté validado externamente y se haya demostrado útil con otros anticoagulantes orales.

En septiembre de 2023, el grupo de Ander Cohen publica un modelo predictivo de riesgo de sangrado específico de pacientes con cáncer, pero en esta ocasión se desarrolla en el contexto de datos de la vida real, siendo el segundo modelo en este campo, B-CAT score [62]. Se utilizaron los datos del Clinical Practice Research Datalink del Reino Unido (2008-2020) para generar una cohorte de pacientes con inicio de terapia anticoagulante por trombosis asociada a cáncer. Se observó a los pacientes durante 6 meses en busca de sangrados significativos, incluidos sangrados mayores y sangrados no mayores clínicamente relevantes que requirieron hospitalización (SNMCR-H). Se desarrolló un modelo de riesgo basado en una puntuación a partir de las hazard ratios de subdistribución y su discriminación (expresada por el C-estadístico) se estimó a partir de validación cruzada. Se incluyó a un total de 15.749 pacientes con trombosis asociada a cáncer y tratamiento anticoagulante. En total, se identificaron 537 eventos de sangrado significativo, 161 sangrados mayores y 376 SNMCR-H tras una revisión adjudicada en 4.914 personas-año de observación. Se observaron unas tasas de incidencia de 3,3 y 7,7 por 100 personas-año para los sangrados mayores y los SNMCR-H. Entre los predictores independientes de sangrado significativo se incluyeron el tipo de tumor (cáncer de vejiga, sistema nervioso central, cuello uterino, riñón, melanoma, próstata y tracto gastrointestinal superior), estadio (metástasis), cirugía menor, traumatismo menor y antecedentes de sangrado mayor o SNMCR-H. Los pacientes definidos como de riesgo bajo, medio y alto (30,4, 56,8 y 1,7% de la población, respectivamente) tuvieron una tasa de incidencia de hemorragia significativa a los 6 meses de 5,1, 19,0 y 56,5 por 100 personas-año, respectivamente. El C-estadístico global para sangrado significativo fue de 0,70 (IC 95%: 0,65-0,75), y de 0,76 (IC 95%: 0,68-0,84) y 0,67 (0,61-0,73) para sangrados mayores y para CRNMB-H, respectivamente. De nuevo, antes de su implementación en la práctica clínica sería deseable la validación externa en otras poblaciones y estudios.

Las peculiares características clínicas de estos pacientes con ETV asociada a cáncer, la gran heterogeneidad de los pacientes oncológicos y los múltiples y diversos factores de riesgo implicados en el sangrado asociado a la terapia anticoagulante dificultan de forma notable la búsqueda de modelos predictivos de sangrado eficaces y aplicables a la práctica clínica diaria. Las nuevas tecnologías de inteligencia artificial basadas en machine learning, deep learning o el PLN, entre otras, nos pueden ofrecer nuevas oportunidades para encontrar y definir modelos predictivos de riesgo de sangrado más precisos en los pacientes con cáncer.

El estudio español, multicéntrico, retrospectivo, PredictIA ha sido el primero en abordar la búsqueda de un modelo predictivo de sangrado específico de pacientes con cáncer con técnicas de inteligencia artificial. Mediante la tecnología EHRead^®, basada en PLN y machine learning, se recogieron datos clínicos no estructurados de las historias clínicas electrónicas entre el 1 de enero de 2014 y el 31 de diciembre de 2018 de todos los servicios médicos disponibles en 9 hospitales españoles (Figura 22) [63]. La población a estudio fueron pacientes adultos con cáncer activo y diagnóstico de ETV que reciben tratamiento anticoagulante. Se realizó un modelo predictivo de sangrado mayor basado en algoritmos random forest, árbol de decisión y regresión logística, que tenía como objetivo predecir la ocurrencia de al menos un evento de sangrado mayor durante los primeros 6 meses tras el diagnóstico de ETV.

Se analizó una población hospitalaria de 2.893.108 pacientes. De estos, se identificaron 21.227 pacientes oncológicos con tratamiento anticoagulante y ETV.

La mediana (Q1, Q3) de seguimiento de los pacientes fue de 0,7 (0,11-2,03) años. Se definió un modelo basado en 6 variables clínicas:

• Niveles de hemoglobina.
• Cifra de plaquetas.
• Leucocitosis.
• Edad del paciente.
• Niveles de creatinina.
• Presencia de metástasis.

Una de las variables que más llamó la atención de las obtenidas en PREDICT-AI fue la leucocitosis, que se asociaba con un incremento del riesgo de sangrado. Esta asociación no es nueva, el grupo de investigación de RIETE ya demostró en 2008 la correlación existente entre la leucocitosis y el riesgo de sangrado en estos pacientes, lo que reafirma la leucocitosis como factor de riesgo de sangrado.

Se propusieron tres modelos predictivos de riesgo de sangrado mediante diferentes procedimientos estadísticos y presentaron las siguientes áreas bajo la curva (AUC), todos con las mismas variables:

• Random forest AUC = 0,70.
• Árbol de decision AUC = 0,66.
• Regresión logística AUC = 0,61.

Recientemente, en el pasado congreso de la SEOM de 2022, se presentaron los resultados de la validación externa del modelo PREDICT-AI en el registro TESEO[64]. Solo cabe recordar que el registro TESEO es un registro observacional, internacional, prospectivo, de trombosis asociada a cáncer promovido por la SEOM, en el que participan 45 centros de España y Portugal. Se inició en 2018 y en el momento actual se han incluido más de 2.800 pacientes. La cohorte TESEO utilizada para realizar la validación externa incluyó a 1.863 pacientes con cáncer activo y ETV con tratamiento anticoagulante. Las principales características clínicas son: 51,9% hombres, edad media 64,7 ± 11 años y metástasis 71,1%. El modelo se consigue validar tanto con el modelo desarrollado con random forest como con el de regresión logística, siendo este último el modelo con mejor resultado en las dos poblaciones. Los resultados se resumen en la (Tabla 28) y la (Figura 23). Este modelo supone un hito en el campo de la trombosis asociada al cáncer por dos motivos: por primera vez se desarrolla y valida un modelo predictivo de riesgo de sangrado asociado a la terapia anticoagulante específico de pacientes con cáncer y trombosis, y en segundo lugar se valida una nueva tecnología de investigación clínica basada en inteligencia artificial, abriendo nuevas posibilidades de investigación clínica con datos masivos. Serían deseables ulteriores validaciones en otras cohortes independientes de pacientes.

Es urgente intensificar la búsqueda y la investigación de modelos predictivos de sangrado en los pacientes con cáncer. Las peculiares características clínicas de estos pacientes y la gran heterogeneidad de los pacientes con cáncer dificultan de forma notable la búsqueda de modelos predictivos de sangrado. Los ensayos clínicos en marcha que van a incluir a varios miles de pacientes y que están comparando los fármacos anti-factor XI con diferentes anticoagulantes parenterales y orales podrían ser una oportunidad para establecer modelos de riesgo de sangrado, validar los existentes, definir factores de riesgo y de forma global mejorar el conocimiento de esta complicación.