2.5. Diagnóstico
Se debe sospechar CADASIL en personas con hiperintensidades inexplicables en la sustancia blanca y antecedentes familiares de ictus y/o demencia vascular; sin embargo, la ausencia de antecedentes familiares no excluye el diagnóstico .
2.5.1. Resonancia magnética
Alteraciones en la RM están presentes a partir de los 20 años. Los portadores de mutaciones mayores de 35 años siempre tendrán una RM anormal . Entre los principales hallazgos se incluyen:
- Hiperintensidades simétricas y progresivas en la sustancia blanca, que a menudo afectan los lóbulos temporales anteriores y la cápsula externa (90%). Generalmente, la afectación comienza entre los 20 y los 30 años, en los lóbulos temporales anteriores y va progresando. Si bien la afectación temporal y de la cápsula externa son características de CADASIL, no siempre están presentes.
- Lagunas de presunto origen vascular: la mayoría de las lagunas se desarrollan en el borde de las hiperintensidades de la sustancia blanca y próximas a las hiperintensidades de la sustancia blanca a lo largo del curso de los vasos perforantes que irrigan la región cerebral respectiva.
- Atrofia cerebral: parece ser el resultado de la acumulación de lagunas y alteraciones microestructurales generalizadas dentro del cerebro. Las lagunas y la atrofia cerebral están fuertemente correlacionadas con la gravedad clínica y el empeoramiento clínico en individuos con CADASIL.
- Espacios perivasculares dilatados o lesiones lacunares subcorticales (70-80%): lesiones circunscritas redondeadas que se encuentran justo debajo de la corteza en la unión de la sustancia gris-blanca con una intensidad de señal idéntica a la del líquido cefalorraquídeo (LCR). Estas lesiones lacunares son muy pequeñas y se diferencian mejor con secuencias FLAIR.
- Microhemorragias cerebrales (31-69%): áreas pequeñas, focales o multifocales de 2 a 5 mm de depósito de hemosiderina. Se detectan mejor como pequeñas lesiones oscuras redondeadas en eco de gradiente.
2.5.2. Otras pruebas diagnósticas
La RM de perfusión, la ecografía Doppler y las técnicas de medicina nuclear pueden mostrar reducciones del flujo sanguíneo cerebral, la velocidad media del flujo, el volumen sanguíneo cerebral y el metabolismo cerebral, pero son menos útiles para establecer el diagnóstico . La angiografía convencional no contribuye y es potencialmente dañina, ya que los pacientes con CADASIL parecen tener un alto riesgo de desarrollar complicaciones angiográficas .
La punción lumbar (PL) no es necesaria para el diagnóstico de CADASIL, pero puede ser útil en el diagnóstico diferencial con la esclerosis múltiple (EM). En un estudio de 87 pacientes con CADASIL a los que se les realizó la PL, ninguno presentó pleocitosis; en un 1% se detectaron bandas oligoclonales y un 29% tenía proteinorraquia (rango de 10,2 a 75 mg/dL) . Por el contrario, la mayoría de los pacientes con EM presentan bandas oligoclonales y pleocitosis leve en el LCR.
2.5.3. Confirmación del diagnóstico
El diagnóstico de CADASIL se establece al identificar una variante patógena heterocigota en Notch3 mediante pruebas genéticas moleculares o, si estas no son definitivas, mediante la demostración de hallazgos característicos por microscopia electrónica e inmunohistoquímica (IHQ) de una biopsia de piel.
2.5.3.1. Opción 1: análisis genético
Las pruebas genéticas moleculares establecen el diagnóstico de CADASIL mediante la identificación de una variante patógena heterocigótica en Notch3 . El enfoque puede involucrar pruebas de un solo gen (análisis de secuencia de Notch3 y análisis de deleción/duplicación dirigida a genes) o un panel multigénico que incluya Notch3. Cuando el fenotipo es indistinguible de otros trastornos hereditarios caracterizados por ictus y/o demencia, la mejor opción es un examen genómico completo. La secuenciación del exoma es la más utilizada.
Además de para establecer el diagnóstico, la identificación de la variante patógena es fundamental para el asesoramiento genético y las pruebas de los familiares en riesgo.
2.5.3.2. Opción 2: biopsia de piel
La biopsia de piel está indicada si las pruebas genéticas son negativas (o no están disponibles) cuando existe un alto índice de sospecha clínica. Se caracteriza por:
- Material osmiofílico granular (GOM) dentro de la lámina basal vascular de arterias, arteriolas y precapilares en microscopia electrónica. Los depósitos se encuentran típicamente en la superficie de las células del músculo liso vascular. La detección de GOM se considera patognomónica de CADASIL, pero la sensibilidad informada es variable .
- Depósito del dominio extracelular del receptor Notch3 en la media vascular de arterias y arteriolas .
El análisis combinado por microscopia electrónica e IHQ, cuando es interpretado por un neuropatólogo experimentado, permite un diagnóstico de CADASIL concluyente .
2.6. Manejo
Las evidencias en el tratamiento de la CADASIL es limitado e incluye tratamiento sintomático y prevención secundaria.
- Ictus: se desconoce el efecto de la terapia trombolítica. No hay evidencia o justificación para la trombólisis y el riesgo de hemorragia intracerebral es probablemente elevado . Para la prevención secundaria, los pacientes con CADASIL deben ser tratados con todas las estrategias de reducción del riesgo disponibles, incluido el control de la hipertensión, el tratamiento con estatinas para la hiperlipidemia, el control de la glucosa y el tratamiento antiplaquetario, aunque faltan pruebas específicas de que estas medidas sean eficaces para CADASIL. Dejar de fumar puede ser particularmente importante, ya que existe evidencia de que el tabaquismo activo aumenta el riesgo de ictus y demencia en pacientes con CADASIL.
- Migraña: no hay evidencia de que los triptanos estén contraindicados debido a su mecanismo de acción vasoconstrictor.
- Demencia: los inhibidores de la acetilcolinesterasa no han demostrado beneficio.
