2. CADASIL
2.1. Epidemiología
La arteriopatía cerebral autosómica dominante con infartos subcorticales y leucoencefalopatía (cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy –CADASIL–) es una angiopatía hereditaria autosómica dominante (AD) causada por variantes patogénicas localizadas en el gen Notch3.
Aunque considerada una enfermedad rara, CADASIL es la vasculopatía monogénica más frecuente. Múltiples registros europeos pequeños y nacionales han estimado una prevalencia mínima de entre 2 y 4 por 100.000 habitantes . Recientemente, se encontró que la frecuencia de variantes patógenas que alteran la cisteína Notch3 es de 1:300 en la población general en todo el mundo (Genome Aggregation Database –gnomAD–), con la mayor frecuencia en personas de ascendencia asiática (1:100). Esto es aproximadamente 100 veces más alto que las estimaciones actuales de la prevalencia mínima de CADASIL, lo que sugiere que es mucho más prevalente de lo que se sospechaba anteriormente y que el espectro clínico de Notch3 debe ser considerablemente más amplio .
2.2. Genética
La enfermedad está causada por variantes patogénicas que alteran la cisteína en el gen Notch3. La lesión vascular subyacente es una angiopatía amiloide-negativa, no aterosclerótica, específica, que afecta a arterias pequeñas (de 100 a 400 micrones de diámetro) y capilares, principalmente en el cerebro, pero también en otros órganos .
Notch3, localizado en el cromosoma 19p13.1, consta de 33 exones que codifican un receptor transmembrana con un componente extracelular con 6 residuos de cisteína. Las variantes patógenas en CADASIL se detectan en los exones 2-24. La mayoría de las alteraciones de secuencia en Notch3 son variantes de sentido erróneo (95%), que característicamente conducen a la pérdida o la ganancia de un residuo de cisteína en uno de los 34 dominios de repetición similar al factor de crecimiento epidérmico (EGFr) de la proteína homóloga de notch de locus neurógeno 3 (Notch3) . Esto da como resultado un número impar de residuos de cisteína en el dominio EGFr, lo que probablemente modificará la estructura terciaria de la proteína.
2.3. Patogenia
En CADASIL, el dominio extracelular del receptor Notch3 se acumula dentro de los vasos sanguíneos. La acumulación tiene lugar en la membrana citoplasmática de las células del músculo liso vascular y los pericitos en las proximidades de los depósitos osmiófilos granulares (OMG) que caracterizan la enfermedad . Notch3 recluta otras proteínas en los depósitos extracelulares, entre ellas la vitronectina y el inhibidor tisular de la metaloproteinasa-3 (TIMP3), que pueden ser relevantes para la patogenia de la enfermedad. La evidencia de ratones transgénicos sugiere que la acumulación de Notch3 en los pericitos cerebrales conduce a una reducción significativa en el número de pericitos, una pérdida progresiva del contacto del proceso astrocítico del extremo del pie con los capilares, interrupción de la barrera hematoencefálica y deterioro funcional de los microvasos .
2.4. Clínica
El inicio de la enfermedad sintomática generalmente ocurre en la edad adulta. Sin embargo, se han detectado lesiones cerebrales en la resonancia magnética (RM) de algunos niños asintomáticos con antecedentes familiares de CADASIL.
Los pacientes con CADASIL suelen presentar una o más de las siguientes manifestaciones:
- Migraña con aura (30-75%): cuando está presente, puede ser el primer síntoma. La edad de presentación es a los 30 años . La mayoría de los pacientes presentan aura migrañosa que a veces puede confundirse con síntomas isquémicos transitorios, ya que el aura puede incluir déficits neurológicos focales. El 60% han experimentado un ataque de migraña atípico: aura prolongada, basilar o hemipléjica, confusión, fiebre o coma .
- Encefalopatía aguda reversible (10%): caracterizada por confusión, dolor de cabeza, pirexia, convulsiones y coma, que a veces conduce a la muerte. La migraña con aura (especialmente el aura confusional) se asocia con un mayor riesgo de encefalopatía aguda, lo que sugiere que pueden compartir mecanismos fisiopatológicos.
- Episodios isquémicos (85%): es la presentación clínica más frecuente , con una edad media de 47 años . Se caracterizan clínicamente como un síndrome lacunar clásico, pero también se han observado otros síndromes lacunares (tronco encefálico o hemisférico). Son a menudo recurrentes y provocan una discapacidad grave con alteración de la marcha, incontinencia urinaria y parálisis pseudobulbar. Ocasionalmente, se han informado ictus que afectan el territorio de una arteria grande; sin embargo, no está claro si se trata de observaciones coincidentes.
- Deterioro cognitivo y demencia (60%): es la segunda manifestación más frecuente. El patrón de disfunción cognitiva se caracteriza inicialmente por déficits en la función ejecutiva (FE), fluidez verbal y memoria con beneficio de pistas. En la mayoría de los casos, el deterioro cognitivo es lentamente progresivo, con cierta preservación del reconocimiento y la memoria semántica, con un deterioro adicional escalonado. Amberla et al. observaron un deterioro de la memoria de trabajo y de la FE en individuos con variantes patogénicas de Notch3 en la fase previa al ictus e infirieron que el deterioro cognitivo puede comenzar de manera insidiosa antes del inicio de los episodios isquémicos sintomáticos.
- Trastornos psiquiátricos (25-30%): las manifestaciones psiquiátricas varían desde cambios de personalidad hasta depresión severa. Otras manifestaciones incluyen trastorno bipolar, trastorno de pánico, síndrome alucinatorio y episodios delirantes. En raras ocasiones, CADASIL se presenta con un cuadro de esquizofrenia. Se ha descrito apatía en el 40% de los individuos .
- Crisis (5-10%): pueden acompañar los episodios de encefalopatía reversible aguda.
- Manifestaciones extracerebrales: existe controversia sobre la afectación cardiaca, ocular y renal. Se han descrito lesiones retinianas subclínicas y acumulación de Notch3 y el material osmofílico granular en las arterias renales.
