3. Enfermedad de Fabry
La enfermedad de Fabry (EF) es el resultado de la actividad deficiente de la enzima alfa-galactosidasa A (α-Gal A) y el depósito lisosómico progresivo de globotriaosilceramida (GL-3) en las células de todo el cuerpo. La forma clásica suele tener su inicio en la infancia o la adolescencia, con crisis periódicas de dolor intenso en las extremidades (acroparestesia), aparición de lesiones cutáneas vasculares (angioqueratomas), anomalías de la sudoración, opacidades corneales y lenticulares características, y proteinuria.
3.1. Epidemiología
La incidencia de la EF se estima en Europa entre 1 por cada 50.000 a 117.000 varones . Estudios recientes sugieren que formas más leves de la enfermedad con presentaciones más tardías y que afectan principalmente al sistema cardiovascular, cerebrovascular o renal pueden ser más comunes y pueden estar infradiagnosticadas.
3.2. Fisiopatología
La EF es secundaria al déficit de la actividad de α-Gal A; cuando la actividad enzimática es inferior al 30%, no puede metabolizar GL-3 en los lisosomas, lo que conduce a su acumulación. GL-3 se acumula principalmente en el endotelio vascular y las células del músculo liso causando oclusión vascular e isquemia. También se acumula dentro de los ganglios autónomos, el tejido renal (células glomerulares, tubulares e intersticiales), células del músculo cardiaco, células endoteliales de la córnea y la piel. Esta acumulación de esfingolípidos también se asocia con efectos citotóxicos, proinflamatorios y profibróticos . Existe una relación, aunque imprecisa, entre la actividad enzimática y los síntomas de la enfermedad.
3.3. Genética
La EF está causada por variantes patogénicas en el gen de la alfa-galactosidasa A (GLA) localizado en el brazo largo del cromosoma X (región Xq22.1). Se han identificado más de 800 mutaciones . La mayoría de las familias tienen mutaciones específicas y las mutaciones de novo son raras . La gravedad de los síntomas puede variar entre individuos dependiendo de la mutación específica de GLA dentro de su familia y su edad y sexo. En general, los pacientes con una actividad enzimática residual muy baja (< 3%) tienen una EF clásica más grave, mientras que los pacientes con actividad residual entre el 3 y el 30% es más probable que presenten fenotipos más leves o de aparición tardía. Además, la interacción entre la deficiencia de α-Gal A y otros factores genéticos, epigenéticos y ambientales también puede influir en la gravedad de la enfermedad .
3.4. Presentación clínica
3.4.1. Forma clásica
El inicio de los síntomas suele ocurrir en la infancia o la adolescencia con angioqueratomas y crisis periódicas de dolor intenso, hipohidrosis y opacidades corneales y lenticulares. Aunque la proteinuria puede detectarse temprano, la insuficiencia renal (IR) suele ocurrir entre la tercera y la quinta décadas de la vida. La muerte ocurre por complicaciones de la enfermedad renal, compromiso cardiaco y/o enfermedad cerebrovascular.
- Angioqueratomas (66%): a menudo una de las primeras manifestaciones; aparecen como grupos de angiectasias puntiformes, de color rojo oscuro a azul-negro en las capas superficiales de la piel. Las lesiones pueden ser planas o ligeramente elevadas y no palidecen con la presión. Se observa una ligera hiperqueratosis en las lesiones más grandes. Los grupos de lesiones son más densos entre el ombligo y las rodillas; más comúnmente involucran las caderas, la espalda, los muslos, las nalgas, el pene y el escroto, y tienden a ser bilateralmente simétricas. La mucosa oral, la conjuntiva y otras áreas de la mucosa suelen estar afectadas .
- Acroparestesia (75%): crisis episódicas de dolor urente en las extremidades distales que duran desde minutos hasta varios días y generalmente se desencadenan por ejercicio, fatiga, estrés emocional o cambios rápidos de temperatura y humedad. A menudo, el dolor se irradia a las extremidades proximales y otras partes del cuerpo. Pueden simular apendicitis o un cólico renal. Generalmente, suelen disminuir en frecuencia y gravedad con la edad.
- Afectación ocular :
- La córnea verticillata, opacidad corneal característica que se observa solo con microscopia con lámpara de hendidura, se encuentra en los varones afectados y en la mayoría de las mujeres heterocigotas. La lesión corneal más temprana es una nebulosidad difusa en la capa subepitelial. Con el tiempo, las opacidades aparecen como vetas en espiral que se extienden desde un vórtice central hasta la periferia de la córnea. En el Registro de Fabry, la córnea verticillata estaba presente en el 77% de las mujeres y el 73% de los hombres sometidos a un examen oftalmológico detallado .
- Los cambios lenticulares están presentes en aproximadamente el 30% de los varones afectados e incluyen un depósito capsular o subcapsular anterior granular y una opacidad lenticular única, posiblemente patognomónica (la “catarata de Fabry”).
- Enfermedad cardiaca: incluye hipertrofia concéntrica del ventrículo izquierdo (HVI), fibrosis miocárdica, insuficiencia cardiaca (IC), arteriopatía coronaria y enfermedad arteriolar, anomalías de las válvulas aórtica y mitral, dilatación de la raíz aórtica y anomalías de la conducción. Las manifestaciones cardiacas ocurren en más del 80% de los pacientes con EF clásica, con una edad media de aparición de los síntomas de 42 años. Entre los 714 individuos del Registro de Fabry , se encontraron angina, palpitaciones/arritmia y disnea de esfuerzo en el 23-27% de los hombres y el 22-25% de las mujeres. Los signos tardíos incluyen hipertensión, angina de pecho, isquemia e infarto de miocardio, IC congestiva e insuficiencia mitral grave.
- Enfermedad cerebrovascular: se caracteriza por ataques isquémicos transitorios (AIT) e ictus isquémicos. Además, puede producirse un agrandamiento de las grandes arterias craneales (dolicoectasia). Las manifestaciones cerebrovasculares son a menudo una característica de presentación de la EF y pueden ser más frecuentes de lo que se reconocía previamente . En dos tercios de los pacientes aparecen hiperintensidades de la sustancia blanca secundarias a la afectación microvascular progresiva. Si bien estas lesiones pueden remedar una EM, la afectación del cuerpo calloso y la ausencia de lesiones infratentoriales deberían evocar una EF. Las lesiones de la sustancia blanca se pueden detectar temprano (no en menores de 8 años), suelen ser simétricas y progresan en aproximadamente el 25%. La detección concomitante de lesiones de la sustancia blanca, dolicoectasia de la arteria basilar y “signo pulvinar” puede sugerir EF.
- Afectación renal: la acumulación progresiva de GL-3 en el riñón produce azotemia e IR. Durante la infancia y la adolescencia, se pueden observar proteínas, cilindros, glóbulos rojos y glóbulos lipídicos birrefringentes con las características “cruces de Malta” en el sedimento urinario. El deterioro gradual de la función renal y el desarrollo de azotemia suelen ocurrir entre la tercera y la quinta décadas de la vida.
- Otras manifestaciones clínicas: afectación pulmonar (bronquitis crónica, sibilancias o disnea), afectación linfática (linfedema), linfangiectasia subconjuntival, priapismo, pérdida de audición, hipotiroidismo no inmunitario, azoospermia, osteopenia u osteoporosis y osteonecrosis aséptica. Las manifestaciones psicológicas, como depresión, ansiedad y fatiga crónica, también son frecuentes y pueden conducir al suicidio. Se han descrito rasgos faciales dismórficos que incluyen plenitud periorbitaria, lóbulos prominentes de las orejas, engrosamiento de los labios y nariz bulbosa . Tales características faciales no se encuentran en mujeres u hombres con actividad residual significativa de α-Gal A.
