3.4.2. Mujeres heterocigotas (portadoras)

Los estudios han demostrado que las manifestaciones clínicas en mujeres heterocigotas pueden variar ampliamente desde la ausencia de enfermedad clínica aparente hasta la expresión completa de la enfermedad. Esta variación fenotípica puede deberse, al menos en parte, a la inactivación sesgada (no aleatoria) del cromosoma X, que da como resultado un mayor porcentaje de cromosoma X con la mutación de la enfermedad que se expresa en los órganos afectados Echevarria L, Benistan K, Toussaint A, Dubourg O, Hagege AA, Eladari D, et al. X-chromosome inactivation in female patients with Fabry disease. Clin Genet. 2016 Jan;89(1):44-54. [Pubmed][21]        Ortiz A, Germain DP, Desnick RJ, Politei J, Mauer M, Burlina A, et al. Fabry disease revisited: Management and treatment recommendations for adult patients. Mol Genet Metab. 2018 Apr;123(4):416-27. [Pubmed][22]         .

Las manifestaciones leves incluyen la córnea verticillata (70-90%) y opacidades lenticulares que no afectan la visión, acroparestesia (50-90%), angioqueratomas (10-50%) que suelen ser aislados o escasos, e hipohidrosis. Además, los heterocigotos pueden tener dolor abdominal crónico y diarrea Mehta A, Hughes DA. Fabry Disease. En: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al. (eds.). GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2021. Disponible en: [Enlace][13]         . Con la edad avanzada, los heterocigotos pueden desarrollar HVI leve a moderada y valvulopatía.

3.4.3. Variantes atípicas de la enfermedad de Fabry

La EF no clásica se caracteriza por un curso de la enfermedad más variable, en el que los pacientes generalmente se ven menos gravemente afectados o con manifestaciones de la enfermedad limitadas a un solo órgano (Tabla 1). En los hombres, la actividad enzimática residual es inferior al 30%. Estos pacientes generalmente se identifican en poblaciones de cribado con ictus, IR o miocardiopatía. La variante cardiaca de EF es la variante de inicio tardío más común. Los pacientes pueden estar asintomáticos hasta el diagnóstico de miocardiopatía a partir de los 50 años.

3.5. Diagnóstico

3.5.1. Hallazgos sugestivos

Debe sospecharse EF en hombres y mujeres con las siguientes características clínicas:

• Crisis periódicas de dolor intenso en las extremidades (acroparestesia).
• Lesiones vasculares cutáneas (angioqueratomas).
• Anormalidades de la sudoración (anhidrosis, hipohidrosis y, en raras ocasiones, hiperhidrosis).
• Dolor abdominal, náuseas y/o diarrea de etiología desconocida en la edad adulta joven o cualquier síntoma compatible con el síndrome del intestino irritable.
• Opacidades corneales y lenticulares características.
• Ictus de etiología desconocida.
• HVI de etiología desconocida, especialmente en adultos jóvenes.
• Arritmias de etiología desconocida, especialmente en adultos jóvenes.
• IR de etiología desconocida incluyendo proteinuria o microalbuminuria inexplicables.
• Múltiples quistes del seno renal y/o de la pelvis renal descubiertos incidentalmente.

3.5.2. Diagnóstico definitivo

La prueba de actividad de α-Gal A sola es diagnóstica para varones; sin embargo, la confirmación de la mutación GLA es importante para ayudar a establecer el fenotipo de la enfermedad, descartar polimorfismos benignos que causan niveles reducidos de actividad de α-Gal A y consejo genético. Sin embargo, en mujeres, se requiere la demostración de la presencia de una mutación patógena, ya que la actividad de la enzima plasmática se encuentra a menudo dentro del rango normal.

La valoración de la actividad α-Gal A se realiza en leucocitos (de referencia), plasma o gota seca. Las mediciones deben realizarse en laboratorios de referencia para enfermedades metabólicas.

• En varones con actividad leucocitaria α-Gal A virtualmente indetectable (< 3%), se puede establecer un diagnóstico de EF clásica.
• En varones con actividad leucocitaria α-Gal A disminuida pero detectable (3-35%), vale la pena considerar un diagnóstico de EF.
• En hombres con actividad leucocitaria α-Gal A > 35%, no se puede establecer un diagnóstico de EF.

La identificación de una variante patógena hemicigótica en GLA se realiza mediante pruebas genéticas moleculares. Los enfoques de las pruebas moleculares pueden incluir pruebas de un solo gen, el uso de un panel multigénico y pruebas genómicas más completas Mehta A, Hughes DA. Fabry Disease. En: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al. (eds.). GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2021. Disponible en: [Enlace][13]         .

3.6. Tratamiento

El tratamiento de pacientes con EF se centra principalmente en reemplazar la enzima faltante o deficiente con terapia de reemplazo enzimático (ERT), así como en el tratamiento de los diversos síntomas y complicaciones de la enfermedad.

3.6.1. Terapia de reemplazo enzimático

Las dos ERT que utilizan enzima α-Gal A humana recombinante o activada por genes que se han evaluado en ensayos clínicos son Fabrazyme® (agalsidasa beta 1 mg/kg cada 2 semanas) y Replagal® (agalsidasa alfa 0,2 mg/kg cada 2 semanas). Ambos fueron aprobados en 2001 por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA). Existe un consenso emergente acerca de que la ERT tiene, en el mejor de los casos, un impacto limitado en el resultado a largo plazo de la EF. Los estudios en pacientes con EF de centros individuales sugieren que los resultados cardiacos, renales y cerebrovasculares son comparables entre las cohortes tratadas y no tratadas. Una revisión Cochrane reciente también ha destacado la calidad generalmente deficiente de la evidencia a favor de la ERT para la EF.

A pesar de estos datos emergentes, un panel de expertos Gal A, Hughes DA, Winchester B. Toward a consensus in the laboratory diagnostics of Fabry disease - recommendations of a European expert group. J Inherit Metab Dis. 2011 Apr;34(2):509-14. [Pubmed][23]           ha recomendado que la ERT se inicie lo antes posible en todos los varones con EF, incluidos los niños y aquellos con enfermedad renal en etapa terminal (ESRD) sometidos a diálisis y trasplante renal, y en mujeres heterocigotas con enfermedad significativa, porque todos tienen un alto riesgo de complicaciones cardiacas y cerebrovasculares Pereira S, Vieira B, Maio T, Moreira J, Sampaio F. Susac's Syndrome: An Updated Review. Neuroophthalmology. 2020 May 1;44(6):355-60. [Pubmed][24]         . Las recomendaciones para pacientes con diagnóstico tardío o mediante cribado de EF entre poblaciones de alto riesgo se presentan en la Tabla 2 Ortiz A, Germain DP, Desnick RJ, Politei J, Mauer M, Burlina A, et al. Fabry disease revisited: Management and treatment recommendations for adult patients. Mol Genet Metab. 2018 Apr;123(4):416-27. [Pubmed][22]        Biegstraaten M, Arngrímsson R, Barbey F, Boks L, Cecchi F, Deegan PB, et al. Recommendations for initiation and cessation of enzyme replacement therapy in patients with Fabry disease: the European Fabry Working Group consensus document. Orphanet J Rare Dis. 2015 Mar 27;10:36. [Pubmed][25]         .

3.6.2. Terapia farmacológica con caperona (migalastat)

El migalastat se une y estabiliza formas mutantes específicas de α-Gal A, lo que facilita el tráfico adecuado de la enzima a los lisosomas y aumenta la actividad enzimática. En estudios preclínicos, se demostró que migalastat aumenta la actividad de α-Gal A y reduce la acumulación de GL-3 en líneas celulares de EF en cultivo humano y en modelos animales de EF. El migalastat ha sido aprobado en los Estados Unidos y Europa para su uso como terapia de primera línea en pacientes con EF con variantes genéticas susceptibles de galactosidasa alfa (GLA). La eficacia de migalastat se ha evaluado en dos ensayos aleatorizados. Si bien estos hallazgos respaldan su uso como terapia alternativa a la ERT, aún se necesitan más estudios que evalúen los resultados a largo plazo y comparaciones con la dosis completa de ERT Ortiz A, Germain DP, Desnick RJ, Politei J, Mauer M, Burlina A, et al. Fabry disease revisited: Management and treatment recommendations for adult patients. Mol Genet Metab. 2018 Apr;123(4):416-27. [Pubmed][22]         .

3.6.3. Tratamiento coadyuvante (Tabla 3)