En la actualidad, la demencia afecta a unos 50 millones de personas y esta cifra previsiblemente irá en aumento hasta haberse triplicado en el mundo para 2050. Dentro de las enfermedades neurodegenerativas, la enfermedad de Alzheimer (EA) es la más frecuente y supone el 60-70% de los casos de demencia.

Desde la perspectiva de la patogenia, las enfermedades neurodegenerativas resultan del mal plegamiento de proteínas específicas que se acumulan en el sistema nervioso central. Estudios patológicos demuestran que el acúmulo de estas proteínas mal plegadas causa daño neuronal, deterioro cognitivo y alteraciones del comportamiento. Por ejemplo, las placas de amiloide (Aβ) y los ovillos neurofibrilares de proteína tau son las marcas neuropatológicas de la EA; los cuerpos de Lewy, presentes en la enfermedad de Parkinson (EP) y en la demencia con cuerpos de Lewy, se componen de α-sinucleína y las proteínas TDP-43 y tau total (t-tau) tienen un rol fundamental en la demencia frontotemporal (DFT).

En las dos últimas décadas, la tomografía de emisión de positrones (PET) y los biomarcadores en el líquido cefalorraquídeo (LCR) han permitido determinar algunos de estos procesos fisiopatológicos in vivo facilitando un diagnóstico precoz y preciso de la enfermedad de Alzheimer en la práctica clínica, si bien, para el resto de las demencias neurodegenerativas aún no disponemos de biomarcadores diagnósticos establecidos. La Figura 1 muestra los biomarcadores que pueden analizarse en el plasma y el LCR. Sin embargo, el coste y la accesibilidad limitan el uso de la PET y los estudios del LCR requieren personal cualificado para realizar punciones lumbares y laboratorios especializados para llevar a cabo la determinación de estas proteínas. El reciente desarrollo de tecnología más sensible, capaz de detectar biomarcadores de enfermedades neurodegenerativas en sangre, ha supuesto un avance en la investigación que dará lugar a un cambio de paradigma en los próximos años.

Figura 1. Principales biomarcadores en Alzheimer y enfermedades neurodegenerativas. Tomada de: Hansson O. Nat Med. 2021. La tomografía por emisión de positrones (PET) de amiloide y las concentraciones de Aβ42/Aβ40 en plasma y líquido cefalorraquídeo (LCR) reflejan la patología Aβ cerebral. La PET de tau y las concentraciones de plasma y p-tau reflejan la patología de ovillos neurofibrilares de tau en la enfermedad de Alzheimer (EA). El mal plegamiento de α-sinucleína, que forma los cuerpos y neuritas de Lewy en la enfermedad de Parkinson y demencia por cuerpos de Lewy, puede detectarse, por ejemplo, en LCR y piel por α-sinucleína RT-QuIC. El neurofilamento de cadena ligera (NfL) es un marcador primario de degeneración de los axones mielinizados. La neurogranina es un marcador de degeneración y disfunción postsináptica y hay varios marcadores emergentes, incluyendo SV2A, SNAP-25 y GAP-43. La proteína ácida fibrilar glial (GFAP) es un marcador de astrocitos reactivos y sPDGFR-β podría ser un marcador de daño de los pericitos capilares. Aβ: proteína amiloide; CSF: líquido cefalorraquídeo; GAP-43: proteína asociada al crecimiento 43 kDa; PDGFRβ: receptor β del factor de crecimiento derivado de plaquetas; p-tau: tau fosforilada; RT-QuIC: real-time quaking-induced conversión; SNAP-25: proteína asociada al sinaptosoma 25 kDa; SV2A: proteína de la vesícula sináptica 2A..