En este apartado trataremos sobre los biomarcadores bioquímicos siguiendo la estructura del sistema AT(N), ya que los biomarcadores de neuroimagen se han tratado en el capítulo previo. Al final se añade una sección que describe otros biomarcadores que han sido estudiados en la EA y en otras enfermedades neurodegenerativas.

6.1. A: patología amiloide (Aβ)

Las placas de amiloide extracelulares son una de las marcas histopatológicas típicas de la EA y los niveles de proteína Aβ42 y de la ratio Aβ42/Aβ40 en LCR son uno de los biomarcadores core de la EA.

Los pacientes con EA presentan una disminución, aproximadamente, del 50% de los niveles de Aβ42 (pero no de Aβ40) en LCR respecto a controles sanos y esta caída ocurre antes, incluso, de que la PET de amiloide muestre alteraciones (más de 20 años antes de la instauración de la demencia). En los últimos años se ha descrito que el uso de la ratio Aβ42/Aβ40 en el LCR es más precisa que únicamente Aβ42 para identificar la patología amiloide y tiene una concordancia de en torno al 90% con la retención de trazador de amiloide en la PET.

En los últimos años ha habido un gran esfuerzo para desarrollar biomarcadores en plasma, pero fueron poco exitosos hasta 2016, gracias al desarrollo de tecnología ultrasensible. Varios estudios han reportado niveles disminuidos de la ratio Aβ42/Aβ40 en personas con amiloidosis cerebral determinada por LCR o PET. Para determinar Aβ en plasma, los ensayos con espectrometría de masas son los más precisos, pero, debido a aspectos técnicos y a su disponibilidad, las plataformas automatizadas son más accesibles. Sin embargo, las diferencias de niveles de Aβ en plasma entre personas con y sin amiloidosis cerebral son relativamente pequeñas (en torno al 10-15%), su correlación con los niveles en el LCR y retención de trazador de amiloide en la PET es modesta y los aspectos preanalíticos y analíticos podrían interferir en su resultado, por lo que todavía hace falta avanzar en distintos aspectos antes de utilizar Aβ en plasma más allá del ámbito de la investigación.

6.2. T: patología tau

La hiperfosforilación de la proteína tau y su agregación en ovillos neurofibrilares intracelulares es otra de las marcas histopatológicas típicas de la EA y la p-tau en LCR es uno de los biomarcadores core de la EA.

La concentración de p-tau en el LCR está aumentada desde la fase preclínica de la EA y sigue aumentando conforme aparecen los síntomas hasta descender en fases avanzadas de la enfermedad. Además, la p-tau en el LCR correlaciona con el deterioro cognitivo mejor que los marcadores de amiloidosis, es un excelente predictor de progresión clínica y es específica para el diagnóstico diferencial entre la EA y otras enfermedades neurodegenerativas.

La especie de tau fosforilada en la treonina 181 (p-tau181) ha sido la más estudiada; sin embargo, la proteína tau puede estar hiperfosforilada en otras posiciones distintas, como en la treonina 217 (p-tau217) o la treonina 231 (p-tau231). Todos ellos son excelentes marcadores de EA en fases sintomáticas, pero se ha sugerido que tau fosforilada en la treonina 217 (p-tau217) en el LCR se asocia más fuertemente a la carga de ovillos de tau y a la gravedad de la enfermedad y puede distinguir la demencia por EA de las otras demencias con mayor precisión que p-tau181. Por otro lado, p-tau231 en el LCR podría ser el marcador que más precozmente se eleva en la EA preclínica.

El desarrollo de nuevos ensayos con tecnología ultrasensible ha permitido detectar de forma fiable las concentraciones de p-tau en plasma. Específicamente, p-tau correlaciona con la PET de tau y la PET de amiloide, se asocia con síntomas y neuropatología de EA y es capaz de discriminar entre EA y otras enfermedades neurodegenerativas, como la degeneración lobular frontotemporal, la demencia vascular, la EP, la atrofia multisistema, la parálisis supranuclear progresiva y el síndrome corticobasal. Estudios recientes demuestran que tanto p-tau181 como p-tau 217 y p-tau231 detectan cambios precoces de EA años antes de la aparición de los síntomas, si bien este último podría ser el que se eleva de manera más precoz. En conclusión, los marcadores de p-tau son marcadores prometedores para el diagnóstico de la EA.

6.3. (N): neurodegeneración

Esta categoría que forma parte del continuum de la EA no es específica de la EA, pudiendo presentarse también en otras enfermedades neurodegenerativas.

Los niveles de t-tau en LCR son un marcador de intensidad de pérdida neuronal, encontrándose elevados en la EA y, más prominentemente, en la ECJ, así como –transitoriamente– tras un ictus o un traumatismo craneoencefálico. En el caso de la EA, t-tau es un marcador de patología tau relacionada con el amiloide, que sigue mecanismos de liberación de t-tau distintos de los que ocurren en la ECJ o en el ictus.

En plasma, los niveles de t-tau se correlacionan con el riesgo de conversión a DCL y pueden predecir la positividad de la PET de tau desde fases preclínicas. Sin embargo, no son útiles para discriminar sujetos con amiloidosis cerebral.

Los niveles de NfL en LCR son un marcador robusto de neurodegeneración. El NfL es una proteína del citoesqueleto específica de las neuronas, por lo que las condiciones que cursan con un daño neuronal o axonal se acompañan de un aumento de niveles de NfL en el LCR, mientras que unos valores normales de NfL no orientan a la presencia de una enfermedad neurodegenerativa. Se ha descrito una buena correlación entre los niveles de NfL en plasma y LCR. En la EA se han descrito elevaciones modestas de niveles de NfL en el LCR, en torno al doble de los encontrados en controles sanos, mientras que en enfermedades con mayor neurodegeneración, como la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) o la DFT, y en parkinsonismos atípicos suelen estar más aumentados. Por ello, determinar NfL puede ser útil para diagnosticar y estratificar la ELA y para el diagnóstico diferencial entre DFT y alteraciones psiquiátricas o entre parkinsonismos atípicos y EP.

Unos niveles elevados de NfL se asocian a una más rápida progresión clínica y a una mayor tasa de atrofia en la mayoría de las enfermedades neurodegenerativas, por lo que NfL podría considerarse una medida de la intensidad de la neurodegeneración subyacente y son marcadores de progresión. En algunas enfermedades, como la esclerosis múltiple y la atrofia muscular espinal, los valores de NfL pueden llegar a normalizarse con tratamientos modificadores de la enfermedad y la reducción de estos se asocia con la efectividad clínica del tratamiento, por lo que también podrían tener un rol para monitorizar las enfermedades neurodegenerativas y como marcador farmacodinámico.

6.4. Otros

La EA es una enfermedad compleja desde el punto de vista fisiopatológico, en la que participan diversos procesos más allá de las patologías amiloide y tau, y la neurodegeneración. Por ello, han emergido otros biomarcadores que pretenden caracterizar estos otros procesos (Figura 1).

Disfunción sináptica: ocurre desde fases muy precoces de la EA y la pérdida sináptica correlaciona con el deterioro cognitivo. La neurogranina es una proteína postsináptica cuyos niveles en el LCR, pero no en la sangre, están selectivamente elevados en pacientes con EA y pueden predecir el deterioro cognitivo. Sus niveles empiezan a aumentar desde fases presintomáticas, cuando ya hay placas de amiloide, y siguen aumentando en fases de demencia indicando disfunción temprana y degeneración de las estructuras postsinápticas en la EA. En el resto de las enfermedades neurodegenerativas, los niveles de neurogranina en el LCR no suelen ser significativamente distintos de los controles, salvo en la ECJ, que muestra niveles más altos en comparación con la EA, en línea con la rápida progresión de la enfermedad. Los niveles de otros biomarcadores de disfunción sináptica emergentes pueden también encontrarse elevados (SNAP-25, SYT-1, GAP-43) o disminuidos (NPTX-2) en el LCR de pacientes con EA desde fases precoces de la enfermedad.
Activación glial e inflamación: la astroglía y la microglía juegan un papel en la fisiopatología de las enfermedades neurodegenerativas y su estudio, tanto en condiciones patológicas como fisiológicas, ha despertado el interés científico de los últimos años, por lo que se han identificado algunos biomarcadores que reflejan la respuesta glial a la EA. Uno de ellos, la proteína ácida fibrilar glial (GFAP), es un marcador de astrogliosis reactiva, que puede ser medido en plasma y LCR. Los niveles de GFAP se han encontrado elevados en el LCR y el plasma de pacientes con EA desde la fase preclínica de la enfermedad. Remarcablemente, sus concentraciones en plasma pueden discriminar sujetos Aβ positivos de aquellos Aβ negativos con mayor precisión que las del LCR en fases precoces de la EA. También se ha descrito que los niveles plasmáticos de GFAP, en combinación con NfL, podrían ser útiles para distinguir la DFT de la EA.

Los niveles elevados del receptor microglial TREM2 también se han encontrado elevados en el LCR de pacientes con EA desde fases tempranas de la enfermedad.

El estudio de estos procesos está actualmente en expansión, por lo que el desarrollo de marcadores gliales seguirá aportando información sobre el rol de la inflamación en las enfermedades neurodegenerativas.

α-sinucleína: una de las copatologías que acompañan con más frecuencia a la neuropatología de la EA son las inclusiones de α-sinucleína, en forma de cuerpos de Lewy. La α-sinucleína es el componente principal de los cuerpos de Lewy, el sustrato neuropatológico de la EP y de la demencia con cuerpos de Lewy. Pueden encontrarse de forma aislada, pero coexisten junto a la EA en torno a un 30-40% de los casos, contribuyendo también al deterioro cognitivo.

Los niveles de α-sinucleína pueden detectarse en el LCR y están disminuidos en casos de EP, demencia con cuerpos de Lewy y atrofia multisistema; sin embargo, dado el grado de solapamiento que existe con los obtenidos en controles sanos, la determinación de α-sinucleína no puede ahora mismo utilizarse en la clínica práctica.

El reciente desarrollo de ensayos basados en la técnica de agregación de semillas, como el RT-QuIC (real-time quaking-induced conversion), ha hecho posible la detección de formas patológicas de proteínas en el LCR. En concreto, estos tienen una sensibilidad y especificidad del 90% para detectar EP y enfermedad con cuerpos de Lewy (ECL) en poblaciones con parkinsonismo o demencia con confirmación neuropatológica. El RT-QuIC de α-sinucleína también puede predecir enfermedades con cuerpos de Lewy (ECL, EP) con alta sensibilidad y especificidad en pacientes con trastorno del sueño REM idiopático y diferenciar entre estas enfermedades y la atrofia multisistema.

Proteína 43 de unión a ADN de TAR (TDP-43): otra de las copatologías frecuentes que pueden coexistir con la EA y contribuir al deterioro cognitivo son los depósitos de proteína TDP-43. Esta proteína está implicada en la mayoría de los casos de ELA, DFT y cambios neuropatológicos asociados a la encefalopatía de predominio límbico relacionada con la edad (limbic-predominant age-related TDP-43 encephalopathy –LATE–), que a menudo puede simular una EA.
Barrera hematoencefálica. La ratio albúmina LCR/plasma es un marcador que refleja la integridad de la barrera hematoencefálica y se ha encontrado elevado en la mayoría de las demencias neurodegenerativas, independientemente de la patología EA.
Daño vascular: recientemente se ha descrito que sPDGFR-β podría ser un marcador de daño de los pericitos capilares y sus niveles en el LCR se asocian a una peor función cognitiva.

Figura 1. Principales biomarcadores en Alzheimer y enfermedades neurodegenerativas. Tomada de: Hansson O. Nat Med. 2021. La tomografía por emisión de positrones (PET) de amiloide y las concentraciones de Aβ42/Aβ40 en plasma y líquido cefalorraquídeo (LCR) reflejan la patología Aβ cerebral. La PET de tau y las concentraciones de plasma y p-tau reflejan la patología de ovillos neurofibrilares de tau en la enfermedad de Alzheimer (EA). El mal plegamiento de α-sinucleína, que forma los cuerpos y neuritas de Lewy en la enfermedad de Parkinson y demencia por cuerpos de Lewy, puede detectarse, por ejemplo, en LCR y piel por α-sinucleína RT-QuIC. El neurofilamento de cadena ligera (NfL) es un marcador primario de degeneración de los axones mielinizados. La neurogranina es un marcador de degeneración y disfunción postsináptica y hay varios marcadores emergentes, incluyendo SV2A, SNAP-25 y GAP-43. La proteína ácida fibrilar glial (GFAP) es un marcador de astrocitos reactivos y sPDGFR-β podría ser un marcador de daño de los pericitos capilares. Aβ: proteína amiloide; CSF: líquido cefalorraquídeo; GAP-43: proteína asociada al crecimiento 43 kDa; PDGFRβ: receptor β del factor de crecimiento derivado de plaquetas; p-tau: tau fosforilada; RT-QuIC: real-time quaking-induced conversión; SNAP-25: proteína asociada al sinaptosoma 25 kDa; SV2A: proteína de la vesícula sináptica 2A..