5. Criterios diagnósticos de la enfermedad de Alzheimer

Desde la publicación de los primeros criterios diagnósticos de la EA, en 1984, ha habido grandes avances. El desarrollo de nuevos métodos de investigación y una mejor comprensión de los procesos fisiopatológicos que subyacen a la enfermedad han permitido establecer unos nuevos criterios diagnósticos más precisos.

Inicialmente, la EA se diagnosticaba en función únicamente de síntomas clínicos, por lo que la enfermedad se reconocía en fases tardías y el diagnóstico podía no ser preciso.

A finales del siglo pasado, se empezaron a desarrollar los biomarcadores en LCR que reflejaran las 3 marcas patológicas: patología amiloide (Aβ42), patología tau (tau fosforilada –p-tau181–) y neurodegeneración (tau total –t-tau– o neurofilamento de cadena ligera –NfL–). También se fueron desarrollado trazadores de PET que reflejan la disfunción o pérdida neuronal, agregados de tau y depósito de amiloide. A partir de 2007, los biomarcadores en combinación con los síntomas clínicos se empezaron a incluir en los distintos criterios diagnósticos de la EA que se han ido proponiendo desde entonces. Actualmente, los biomarcadores core en el LCR de EA, es decir, Aβ42 (o ratio Aβ42/Aβ40), p-tau181 y t-tau, se han desarrollado hasta ser utilizados ampliamente en la rutina de la práctica clínica en la actualidad (Tabla 3).

De forma paralela, los criterios diagnósticos de la EA en contexto de investigación también han ido evolucionando y actualmente consideran la EA como un constructo puramente biológico e independiente de los síntomas clínicos, reflejado por biomarcadores específicos de amiloide, tau y neurodegeneración: el sistema de clasificación AT(N). El nombre del sistema es un acrónimo formado por las letras iniciales de: amiloide (Aβ en LCR o PET de amiloide: “A”), tau hiperfosforilada (p-tau en LCR o PET de tau: “T”) y neurodegeneración (atrofia en resonancia magnética estructural, hipometabolismo en PET de 18-F deoxiglucosa, NfL o t-tau en LCR: “N”), esta última indicada entre paréntesis ya que los cambios no son específicos de la EA. Este sistema permite categorizar a los sujetos basándose en biomarcadores indicativos de patología neurodegenerativa, independientemente de los síntomas clínicos que presenten. Cada una de estas 3 categorías se clasifica como positiva o negativa y los resultados se categorizan en 3 grupos: biomarcadores normales, continuum de la EA –que se divide en 4 subcategorías– y cambios neuropatológicos no EA. De acuerdo con esta escala, la patología EA se reconoce basada en los siguientes patrones de biomarcadores: A+T−(N)−, A+T+(N)−, A+T−(N)+ o A+T+(N)+, y los criterios para el grupo control son A−T−(N)−. Dado que la EA es una enfermedad compleja y multifactorial, algunos investigadores proponen que el sistema AT(N) considere nuevas categorías de biomarcadores que reflejen otros aspectos patológicos presentes en la enfermedad, como, por ejemplo, marcadores sinápticos, de daño vascular, de inflamación del sistema nervioso central, etc.

Sin embargo, este sistema de clasificación puramente biológico, sin tener en cuenta los síntomas clínicos, no es aplicable del todo en la práctica clínica en la actualidad, ya que la evidencia del proceso fisiopatológico de la EA no siempre implica que los síntomas vayan a desarrollarse o cuándo lo harán. Además, no se tiene en cuenta la presencia de copatología que podría contribuir al cuadro clínico ni a factores de riesgo o protectores que podrían modificar el curso de la enfermedad. Por ello, el diagnóstico actual de la EA debe hacerse con criterios clínico-biológicos, es decir, la combinación de síntomas y la evidencia de biomarcadores debe estar presente para que el diagnóstico sea lo suficientemente preciso.