2. Lupus eritematoso sistémico (LES)

2.1. Definición y epidemiología

La afectación neurológica asociada al LES (lupus neuropsiquiátrico) se considera un criterio de enfermedad grave, con una mayor tasa de morbilidad y mortalidad en los pacientes que la padecen. La clínica neurológica lúpica suele aparecer en el inicio de la enfermedad o en los primeros 2 años de la evolución Zirkzee EJ, Huizinga TW, Bollen EL, van Buchem MA, Middelkoop HA, van der Wee NJ, et al. Mortality in neuropsychiatric systemic lupus erythematosus (NPSLE). Lupus. 2014;23(1):31-8. [Pubmed][1]      .

A pesar de la existencia de unos criterios diagnósticos de lupus neuropsiquiátrico The American College of Rheumatology nomenclature and case definitions for neuropsychiatric lupus syndromes. Arthritis Rheum. 1999 Apr;42(4):599-608. [Pubmed][2]      , la prevalencia es variable en la literatura debido a la extensa y diversa clínica neurológica que pueden presentar los pacientes, la heterogeneidad de los estudios, las definiciones no homogéneas y la dificultad existente en atribuir estos síntomas al propio LES o a otras causas Carrión-Barberà I, Salman-Monte TC, Vílchez-Oya F, Monfort J. Neuropsychiatric involvement in systemic lupus erythematosus: a review. Autoimmun Rev. 2021 Apr;20(4):102780. [Pubmed][3]      Magro-Checa C, Zirkzee EJ, Beaart-van de Voorde LJJ, Middelkoop HA, van der Wee NJ, Huisman MV, et al. Value of multidisciplinary reassessment in attribution of neuropsychiatric events to systemic lupus erythematosus: prospective data from the Leiden NPSLE cohort. Rheumatology (Oxford). 2017 Oct 1;56(10):1676-83. [Pubmed][4]      . Se han desarrollado diferentes modelos con el objetivo de diferenciar las verdades manifestaciones neuropsiquiátricas asociadas al LES; destaca uno desarrollado por Bortoluzzi et al. en 2014 que incluye criterios de actividad del lupus, técnicas de imagen y análisis del líquido cefalorraquídeo (LCR) Bortoluzzi A, Scirè CA, Bombardieri S, Caniatti L, Conti F, De Vita S, et al.; Study Group on Neuropsychiatric Systemic Lupus Erythematosus of the Italian Society of Rheumatology. Development and validation of a new algorithm for attribution of neuropsychiatric events in systemic lupus erythematosus. Rheumatology (Oxford). 2015 May;54(5):891-8. [Pubmed][5]      . No obstante, la evaluación clínica del profesional, la valoración de la actividad extraneurológica y, sobre todo, la exclusión de otras entidades (infecciones, metabólicas, efectos adversos del tratamiento…) siguen constituyendo la base del diagnóstico del lupus neuropsiquiátrico.

2.2. Patogenia

Aunque los mecanismos patogénicos no son del todo conocidos, se postulan el daño neuronal asociado a autoanticuerpos, la producción local de mediadores inflamatorios y la afectación microvascular como factores que contribuyen de forma directa o indirecta a la alteración de la barrera hematoencefálica y al desarrollo de las manifestaciones neurológicas del LES Hanly JG. Diagnosis and management of neuropsychiatric SLE. Nat Rev Rheumatol. 2014 Jun;10(6):338-47. [Pubmed][6]      . A grandes rasgos, estos mecanismos pueden dividirse en: de origen trombótico (en general, relacionado con síntomas focales) e inflamatorio (relacionado con manifestaciones difusas) Pavlakis PP. Rheumatologic Disorders and the Nervous System. Continuum (Minneap Minn). 2020 Jun;26(3):591-610. [Pubmed][7]      . Los únicos autoanticuerpos cuya patogenicidad ha sido asociada de forma robusta en los pacientes con LES (tanto con fenómenos trombóticos como con otras manifestaciones inflamatorias que veremos más adelante) han sido los anticuerpos antifosfolipídicos Govoni M, Bortoluzzi A, Padovan M, Silvagni E, Borrelli M, Donelli F, et al. The diagnosis and clinical management of the neuropsychiatric manifestations of lupus. J Autoimmun. 2016 Nov;74:41-72. [Pubmed][8]      . Otros estudios apuntan a la relación entre los anticuerpos contra el subtipo NR-2 del receptor contra el glutamato (NMDA-R) y la afectación de SNC difusa, así como la relación entre anticuerpos frente a la proteína P ribosómica y la psicosis/clínica del SNC, aunque su relación es más controvertida, no han sido validados en cohortes grandes y su valor diagnóstico o utilidad en práctica clínica son limitados, por lo que no se recomienda de forma generalizada Carrión-Barberà I, Salman-Monte TC, Vílchez-Oya F, Monfort J. Neuropsychiatric involvement in systemic lupus erythematosus: a review. Autoimmun Rev. 2021 Apr;20(4):102780. [Pubmed][3]      Hanly JG. Diagnosis and management of neuropsychiatric SLE. Nat Rev Rheumatol. 2014 Jun;10(6):338-47. [Pubmed][6]      .

2.3. Clínica y diagnóstico

La mayoría de los casos de lupus neuropsiquiátrico afectan al SNC y solo en torno a un 8% de los pacientes presentan afectación del SNP. Las diferentes manifestaciones neurológicas (recogidas en los criterios diagnósticos de 1997) y su prevalencia pueden verse en la Tabla 1. La actividad del LES y el daño de la enfermedad aumentan el riesgo de enfermedad cerebrovascular, crisis epilépticas, deterioro cognitivo, síndrome confusional y psicosis. El antecedente de un cuadro previo de neurolupus incrementa el riesgo de padecer un nuevo evento de este tipo Carrión-Barberà I, Salman-Monte TC, Vílchez-Oya F, Monfort J. Neuropsychiatric involvement in systemic lupus erythematosus: a review. Autoimmun Rev. 2021 Apr;20(4):102780. [Pubmed][3]      Hanly JG. Diagnosis and management of neuropsychiatric SLE. Nat Rev Rheumatol. 2014 Jun;10(6):338-47. [Pubmed][6]      Pavlakis PP. Rheumatologic Disorders and the Nervous System. Continuum (Minneap Minn). 2020 Jun;26(3):591-610. [Pubmed][7]      Bertsias GK, Ioannidis JP, Aringer M, Bollen E, Bombardieri S, Bruce IN, et al. EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus with neuropsychiatric manifestations: report of a task force of the EULAR standing committee for clinical affairs. Ann Rheum Dis. 2010 Dec;69(12):2074-82. [Pubmed][9]      . La enfermedad cerebrovascular es muy frecuente y el LES es un factor de riesgo independiente de ictus, sobre todo en menores de 40 años y al inicio de la enfermedad Sanna G, Bertolaccini ML, Cuadrado MJ, Laing H, Khamashta MA, Mathieu A, Hughes GR. Neuropsychiatric manifestations in systemic lupus erythematosus: prevalence and association with antiphospholipid antibodies. J Rheumatol. 2003 May;30(5):985-92. [Pubmed][10]         . La presencia de anticuerpos antifosfolipídicos positivos aumenta el riesgo de ictus, crisis epilépticas, mielopatía, deterioro cognitivo y corea en los pacientes con LES Piga M, Chessa E, Peltz MT, Floris A, Mathieu A, Cauli A. Demyelinating syndrome in SLE encompasses different subtypes: Do we need new classification criteria? Pooled results from systematic literature review and monocentric cohort analysis. Autoimmun Rev. 2017 Mar;16(3):244-52. [Pubmed][11]         . El diagnóstico diferencial con la esclerosis múltiple (EM) se muestra en la Tabla 2 Triplett JD, Buzzard KA, Lubomski M, Riminton DS, Barnett MH, Welgampola MS, et al. Immune-mediated conditions affecting the brain, eye and ear (BEE syndromes). J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2019 Aug;90(8):882-94. [Pubmed][12]         .

La evaluación diagnóstica de un paciente con LES y clínica neuropsiquiátrica debe excluir causas no relacionadas con el lupus (infecciones oportunistas o no en pacientes con tratamientos inmunosupresores, efectos adversos de fármacos, alteraciones metabólicas…). La anamnesis y la exploración física sistémica deben complementarse con un estudio analítico de sangre completo y básico de orina. En el estudio de inmunidad, los anticuerpos antinucleares son muy sensibles pero poco específicos para LES, mientras que los anticuerpos anti-ADN de doble cadena y los anti-Sm son muy específicos de LES (pero estos últimos solo son positivos en un 30%). Niveles bajos de complemento, la presencia de anticuerpos antifosfolipídicos y una prueba de Coombs directa positiva ayudan al diagnóstico del LES Magro-Checa C, Zirkzee EJ, Huizinga TW, Steup-Beekman GM. Management of Neuropsychiatric Systemic Lupus Erythematosus: Current Approaches and Future Perspectives. Drugs. 2016 Mar;76(4):459-83. [Pubmed][13]         .

En la resonancia magnética (RM) cerebral, el 40-80% de las alteraciones en pacientes con neurolupus son inespecíficas (pequeñas lesiones en la sustancia blanca periventricular y yuxtacortical). La atrofia cortical, la dilatación ventricular, hiperintensidades difusas de la sustancia blanca o infartos cerebrales son variables según la clínica de los pacientes. El LCR puede presentar leve pleocitosis, hiperproteinorraquia e hipoglucorraquia, pero estas características no son suficientes en la mayoría de los casos para atribuir o descartar que un cuadro clínico esté asociado al LES, sino que sobre todo son útiles para descartar otras posibles causas (infecciones) Govoni M, Bortoluzzi A, Padovan M, Silvagni E, Borrelli M, Donelli F, et al. The diagnosis and clinical management of the neuropsychiatric manifestations of lupus. J Autoimmun. 2016 Nov;74:41-72. [Pubmed][8]      Sanna G, Bertolaccini ML, Cuadrado MJ, Laing H, Khamashta MA, Mathieu A, Hughes GR. Neuropsychiatric manifestations in systemic lupus erythematosus: prevalence and association with antiphospholipid antibodies. J Rheumatol. 2003 May;30(5):985-92. [Pubmed][10]        Magro-Checa C, Zirkzee EJ, Huizinga TW, Steup-Beekman GM. Management of Neuropsychiatric Systemic Lupus Erythematosus: Current Approaches and Future Perspectives. Drugs. 2016 Mar;76(4):459-83. [Pubmed][13]         . En pacientes con cuadros neurovasculares, será preciso completar el estudio con imagen vascular y estudio cardiaco en función de la sospecha. La ampliación de estudios de RM medular, electroencefalograma, electromiografía, potenciales evocados o técnicas de medicina nuclear se realizará según la orientación clínica de cada caso Pavlakis PP. Rheumatologic Disorders and the Nervous System. Continuum (Minneap Minn). 2020 Jun;26(3):591-610. [Pubmed][7]      .

2.4. Tratamiento y pronóstico

La estrategia terapéutica óptima en los pacientes con LES neuropsiquiátrico sigue siendo difícil de establecer por la escasez de ensayos clínicos aleatorizados, la falta de biomarcadores fiables de la actividad de la enfermedad y la ausencia de definición de marcadores pronósticos. La aproximación de tratamiento se basa fundamentalmente en la opinión de expertos y no existe un único tratamiento global para los pacientes con neurolupus, sino que cada síndrome neuropsiquiátrico tiene un manejo terapéutico específico, que debe individualizarse y guiarse en función del tipo de manifestación (trombótica o inflamatoria) y su gravedad Govoni M, Bortoluzzi A, Padovan M, Silvagni E, Borrelli M, Donelli F, et al. The diagnosis and clinical management of the neuropsychiatric manifestations of lupus. J Autoimmun. 2016 Nov;74:41-72. [Pubmed][8]      . Es primordial la evaluación diagnóstica y terapéutica conjunta del paciente por parte de un equipo multidisciplinario. El algoritmo terapéutico propuesto por Magro-Checa et al. Hanly JG, Kozora E, Beyea SD, Birnbaum J. Review: Nervous System Disease in Systemic Lupus Erythematosus: Current Status and Future Directions. Arthritis Rheumatol. 2019 Jan;71(1):33-42. [Pubmed][14]           que resume de forma sintética la mejor evidencia en el tratamiento del neurolupus se muestra en la Figura 1.

Es importante identificar posibles desencadenantes o agravantes clínicos y tratarlos (infecciones, descompensaciones metabólicas…). En pacientes con cuadros de LES neuropsiquiátrico leve puede ser suficiente el tratamiento sintomático, evitando siempre que sea posible la utilización de corticoides de forma crónica por la elevada tasa de efectos adversos y complicaciones asociadas. En pacientes con cuadros graves con sospecha de origen inflamatorio (crisis epilépticas generalizadas/refractarias, deterioro cognitivo grave, meningitis aséptica, psicosis grave), las dosis altas de glucocorticoides y la ciclofosfamida intravenosa siguen siendo la piedra angular del tratamiento. Otros tratamientos inmunosupresores como rituximab, la plasmaféresis o las inmunoglobulinas intravenosas pueden usarse en casos refractarios. En casos graves con respuesta clínica adecuada suele mantenerse al menos un año de tratamiento con diferentes fármacos inmunosupresores/ahorradores de corticoides ± dosis bajas de corticoides orales.

En pacientes con cuadros de origen isquémico o trombótico (ictus o ataque isquémico transitorio), es fundamental por un lado el control estricto de los factores de riesgo vascular, con estrategias de prevención secundaria similares a las que se llevarían a cabo en la población general. Por otro lado, es imprescindible conocer la presencia o no de anticuerpos antifosfolipídicos. En los pacientes con anticuerpos antifosfolipídicos positivos, el tratamiento anticoagulante oral a largo plazo es la terapia de elección. En aquellos con cuadros clínicos vasculares o presencia de lesiones hiperintensas en la sustancia blanca pero anticuerpos antifosfolipídicos negativos, ha de considerarse la antiagregación simple con ácido acetilsalicílico. En caso de nuevos eventos vasculares o incremento de las lesiones descritas, se plantean como opciones la sustitución por otro antiagregante o el inicio de la anticoagulación, especialmente en individuos jóvenes Bertsias GK, Ioannidis JP, Aringer M, Bollen E, Bombardieri S, Bruce IN, et al. EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus with neuropsychiatric manifestations: report of a task force of the EULAR standing committee for clinical affairs. Ann Rheum Dis. 2010 Dec;69(12):2074-82. [Pubmed][9]      Hanly JG, Kozora E, Beyea SD, Birnbaum J. Review: Nervous System Disease in Systemic Lupus Erythematosus: Current Status and Future Directions. Arthritis Rheumatol. 2019 Jan;71(1):33-42. [Pubmed][14]        Leal Rato M, Bandeira M, Romão VC, Aguiar de Sousa D. Neurologic Manifestations of the Antiphospholipid Syndrome - an Update. Curr Neurol Neurosci Rep. 2021 Jun 14;21(8):41. [Pubmed][15]         .