Módulo 1

Modelos clínico-genómicos. La ETV es una enfermedad multifactorial compleja que se origina por la combinación de factores genéticos y factores adquiridos. La suma de múltiples genes (cada uno de ellos con un efecto variable) con el ambiente determinará en cada individuo el grado de susceptibilidad a la trombosis. La heredabilidad de esta enfermedad se ha estimado en el 60% en la población general.

Los factores genéticos asociados al desarrollo de ETV incluyen mutaciones bien conocidas y utilizadas en la práctica clínica diaria, como son factor V Leiden (FVL) o la protrombina G2021A, así como otras variantes genéticas menos conocidas pero que también influyen modificando los diferentes componentes de la coagulación. Además, múltiples variantes genéticas comunes de baja penetrancia y otros genes no sospechados han sido identificados mediante genome-wide association studies (GWAS) como factores de riesgo de ETV, aunque no todos han sido validados.

El grupo de Viena ha sido uno de los primeros en analizar el valor de la genómica en el riesgo de ETV en los pacientes con cáncer. Analizó el impacto del FVL en el riesgo de trombosis de los pacientes oncológicos del estudio observacional prospectivo CATS [22]. FVL es el factor de riesgo trombótico genético más frecuente. FVL fue identificado en 1994 y es la causa más importante de resistencia a la proteína C activada. Se incluyeron 982 pacientes en el estudio y fueron seguidos hasta la aparición de ETV, muerte o un máximo de 2 años. FV fue diagnosticado en el 7,3% de los pacientes, 70 heterocigotos y 2 homocigotos. El 13,9% de los pacientes con FVL desarrolló ETV en contraste con el 7,6% de los pacientes sin FVL, con un HR de 2 en el análisis multivariante (IC 95%: 1,0-4,0; p = 0,04). Los 2 pacientes homocigotos desarrollaron ETV. El mayor riesgo se observa en los primeros meses, como cabría esperar, cuadruplicando el riesgo a los 30 días. Se concluye que la presencia de FVL en pacientes con cáncer duplica el riesgo de ETV, es un parámetro independiente de la enfermedad oncológica y se podría emplear en la valoración del riesgo individual de trombosis en los pacientes con cáncer. Posteriormente, estos datos se han corroborado con el análisis de 2 variantes del FVL [23].

Otro ejemplo de análisis de polimorfismos de un gen aislado es el gen del factor de necrosis tumoral-α (TNF-α). TNF-α se ha descrito como un factor de riesgo de ETV con un OR de 2,1 (IC 95%: 1,1-3,9). TNF-α incrementa el riesgo de ETV en pacientes con cáncer colorrectal metastásico en tratamiento con quimioterapia a través de la alteración de la vía de la proteína C. Se demostró en pacientes con cáncer gastrointestinal que reciben quimioterapia que el haplotipo CTGGG de TNF-α basado en 5 SNPs se asocia con un incremento del riesgo de ETV con OR 2,97 (IC 95%: 1,04-7,11; p = 0,04) [24]. Globalmente, el 20% de los pacientes con haplotipo CTGGG desarrolló ETV en comparación con el 4% de los pacientes que no lo presentó (HR: 5,6; IC 95%: 1,8-17,6%; p = 0,003).

En noviembre de 2016, se publica un estudio en cáncer de mama que demuestra que la estratificación en función de la quimioterapia y la susceptibilidad genética identifica adecuadamente a las pacientes con alto riesgo de desarrollar un episodio tromboembólico venoso que se podrían beneficiar de tromboprofilaxis [25].