2. Estratificación del riesgo tromboembólico >> 2.1. Paciente oncológico médico ambulatorio en tratamiento con quimioterapia
2.1.7. Valoración evolutiva o dinámica del riesgo
Existe actualmente una tendencia en el desarrollo y la mejora de los modelos predictivos de riesgo que consiste en la evaluación periódica del riesgo de ETV que eventualmente podría mejorar la capacidad de predicción, en lugar de una determinación única aislada al inicio del tratamiento antitumoral como propuso Khorana.
El primer modelo que propone una valoración dinámica del riesgo se desarrolló en una cohorte prospectiva de 129 pacientes con cáncer de pulmón no microcítico denominada BIOTEL y se validó en una cohorte independiente también prospectiva denominada BIOTEGIC de cáncer gastrointestinal, procedentes de un único centro australiano [38]. Este modelo propone la evaluación de diferentes parámetros clínicos y biomarcadores no solo al inicio de la terapia antitumoral, sino también de forma periódica a lo largo de la evolución de la enfermedad tumoral. Se analizaron diferentes parámetros clínicos y los que tuvieron mayor peso fueron el tratamiento con quimioterapia y el ECOG performance status. En cuanto a los biomarcadores, la mayor capacidad predictiva fue para el D-dímero con un punto de corte de ≥ 1,5 mg/L, seguido del fibrinógeno ≥ 4 g/L. Los autores proponen 3 modelos, los 2 primeros en pacientes que reciben quimioterapia y el tercero en pacientes que reciben quimioterapia y además presentan ECOG ≥ 2 (Tabla 19).
Basado en los resultados de la Tabla 20, los autores sugieren el modelo 1 como el preferido para guiar la decisión de prevención primaria. Consideran que la valoración del ECOG performance status es subjetiva y, por tanto, sujeta a interpretación del observador, y además se reduce ligeramente la sensibilidad, a pesar de incrementarse la especificidad y el VPP. El modelo 2, que no utiliza la evaluación periódica (al mes), pierde capacidad de predicción respecto a los otros 2 modelos. El modelo 1 clasifica al 72% de los pacientes como de alto riesgo con una probabilidad acumulada de desarrollar ETV del 27% en comparación con el 0% en los pacientes considerados de bajo riesgo. Se procedió a comparar la capacidad predictiva del modelo 1 con los resultados del score de Khorana, PROTECHT, CONKO, Viena-CATS y CATS-MICA, demostrándose una mejora en la capacidad de predicción del nuevo modelo dinámico propuesto.
En 2023, este modelo descrito por Alexander et al.[38] ha sido evaluado dentro de del ensayo clínico aleatorizado abierto fase III TARGET-TP [39] con unos resultados ciertamente interesantes. En este ensayo clínico realizado entre junio de 2018 y julio de 2021 (con un seguimiento primario de 6 meses), se incluyeron 328 pacientes adultos con cáncer de pulmón o gastrointestinal que iniciaban terapias antitumorales sistémicas en 4 hospitales australianos. La evaluación del riesgo de ETV se basó en los niveles de fibrinógeno y D-dímero según el score previamente descrito. Se estratificó a los individuos en una cohorte de bajo riesgo en la que únicamente se observó a los pacientes y en una cohorte de alto riesgo en la que se aleatorizó a los pacientes (1:1) a enoxaparina a dosis profilácticas de 40 mg frente a observación. La mediana de edad de los pacientes fue de 65 años, siendo el 54% varones. El 61% (210) de los pacientes incluidos en el estudio estaban diagnosticados de cáncer gastrointestinal y el 40% (132) de los pacientes presentaban enfermedad metastásica. Doscientos pacientes presentaron alto riesgo (61%) y fueron aleatorizados 100 a enoxaparina y 100 a observación, y los otros 128 (39%) pacientes se consideraron de bajo riesgo y fueron observados.
En la cohorte de alto riesgo, se observaron eventos tromboembólicos en 8 individuos aleatorizados a enoxaparina (8%) y en 23 individuos del grupo control (23%), HR 0,31 (IC 95%: 0,15-0,70; p = 0,005). El número necesario de pacientes que tratar para evitar un evento fue de tan solo 6,7. En el grupo no aleatorizado de bajo riesgo (observación) se diagnosticó ETV en 10 pacientes (8%). El análisis de la relación del riesgo de ETV entre los grupos de alto riesgo con observación frente a bajo riesgo demostró una HR = 3,3 (IC 95%: 1,58-6,99; p = 0,002), lo que valida de forma independiente la capacidad de predicción del modelo utilizado en este ensayo clínico. La sensibilidad del modelo fue del 70% y la especificidad del 60%. La incidencia acumulada de ETV a 6 meses de acuerdo con el riesgo tromboembólico se puede observar en la Figura 9. En cuanto a la seguridad en el grupo de alto riesgo aleatorizado, se objetivó una incidencia de sangrado mayor globalmente baja, 1 paciente asignado a enoxaparina (1%) y 2 pacientes en el grupo de control (2%). En el grupo de bajo riesgo no aleatorizado se objetivaron 3 pacientes con sangrado mayor (2%, p = 0,88). Estas cifras refuerzan el buen perfil de seguridad de enoxaparina a dosis profilácticas de 40 mg.
El hallazgo más interesante del estudio es el resultado en supervivencia (Figura 10). La mortalidad a 6 meses fue del 13% en el brazo de enoxaparina frente al 26% en el grupo control de alto riesgo (HR 0,48; IC 95%: 0,24-0,93; p = 0,03) y del 7% en el grupo de bajo riesgo (frente al grupo control de alto riesgo se objetiva una HR 4,71; IC 95%: 2,13-10,42; p < 0,001). Estos datos sugieren que el modelo de predicción de riesgo de ETV tiene también capacidad de predecir la supervivencia global, al igual que se ha descrito con el score de Khorana.
En la progresión del cáncer no se objetivaron diferencias significativas, 42 vs. 47% (HR: 0,78; IC 95%: 0,51-1,19; p = 0,25) entre los pacientes aleatorizados, aunque sí una tendencia a una menor progresión tumoral en los pacientes de alto riesgo que recibieron enoxaparina, como se puede ver en la Figura 11. Los pacientes de bajo riesgo tuvieron una progresión tumoral significativamente menor en comparación con los pacientes de alto riesgo asignados a la rama control (27 vs. 47%; HR: 2,14; IC 95%: 1,38-3,12).
Un segundo estudio, procedente del grupo de la Dra. Pabinger de la Universidad de Viena, demuestra un incremento de la cifra de D-dímero de un 34%/mes (0,47 μg/mL/mes; IC 95%: 0,22-0,72; p < 0,0001) en pacientes que desarrollan ETV previa al diagnóstico en comparación con los que no desarrollan ETV, en los que el D-dímero permanece constante [40]. Además, cuando se duplica la cifra de D-dímero se incrementa de forma significativa el riesgo de ETV con una HR 2,78 (IC 95%: 1,69-4,58; p < 0,0001) de forma independiente a otros factores de riesgo de ETV establecidos. La principal limitación es el escaso número de pacientes incluidos en el estudio, tan solo 167 pacientes con un predominio de tumores digestivos (35%), de pulmón (34%) y cerebrales (30%), presentando un 44% enfermedad metastática. Los autores concluyen que la valoración longitudinal y periódica del valor del D-dímero podría mejorar la valoración personalizada del riesgo de ETV en los pacientes con cáncer. Estos resultados deberían ser replicados y validados en una cohorte independiente con mayor número de pacientes antes de llevar esta acción a la práctica clínica. Queda por dilucidar si el aumento en los niveles de D-dímero durante el seguimiento refleja ETV oculta, no detectada, o si realmente es capaz de predecir en el futuro un nuevo evento tromboembólico venoso.
Este artículo originó un editorial del Dr. Nick Van Es del grupo holandés del Amsterdam University Medical Center [41], en el cual se afirma que los modelos de valoración de riesgo “estáticos” no capturan de forma precisa el riesgo de padecer un evento tromboembólico venoso. Muchas de las variables que se analizan en los diferentes scores (cifra de plaquetas, leucocitos, índice de masa corporal, tipo de quimioterapia, cirugía, progresión tumoral, ingreso hospitalario, etc.) pueden variar de forma significativa a lo largo de la evolución y limitar la capacidad de predicción. Esta afirmación se basa en parte en los resultados publicados por el Dr. Marcello Di Nisio [42] en los que se demuestra que el rendimiento de los diferentes scores estáticos publicados disminuye después de las primeras semanas de seguimiento, existiendo claramente una necesidad de revaluación periódica del riesgo.