2. Etiología y fisiopatogenia

2.1. Virus John Cunningham

El VJC, también conocido como poliomavirus humano 2, es uno de los primeros virus que se aisló de la familia Polyomaviridae, que se ha expandido hasta llegar a los 14 virus humanos conocidos en la actualidad. Inicialmente, se han descrito como agentes oncogénicos infecciosos en los ratones, ahora se conoce su presencia en una amplia variedad de mamíferos, aves, peces y artrópodos. Los estudios han informado tasas de prevalencia en la población general que aumentan con la edad y varían entre el 60 y el 80% en individuos de 70 años Kamminga S, van der Meijden E, Feltkamp MCW, Zaaijer HL. Seroprevalence of fourteen human polyomaviruses determined in blood donors. PLoS One. 2018 Oct 23;13(10):e0206273. [Pubmed][2]      Egli A, Infanti L, Dumoulin A, Buser A, Samaridis J, Stebler C, Gosert R, Hirsch HH. Prevalence of polyomavirus BK and JC infection and replication in 400 healthy blood donors. J Infect Dis. 2009 Mar 15;199(6):837-46. [Pubmed][3]      , variabilidad esta muy dependiente también de la prueba serológica aplicada.

El VJC es un pequeño virus sin envoltura, antiguo y ubicuo, que parece haber evolucionado conjuntamente con las poblaciones humanas Moens U, Krumbholz A, Ehlers B, Zell R, Johne R, Calvignac-Spencer S, Lauber C. Biology, evolution, and medical importance of polyomaviruses: An update. Infect Genet Evol. 2017 Oct;54:18-38. [Pubmed][4]      . Mide 45 nm de diámetro, tiene genoma circular de ADN bicatenario Lauver MD, Lukacher AE. JCPyV VP1 Mutations in Progressive MultifocalLeukoencephalopathy: Altering Tropismor Mediating Immune Evasion? Viruses. 2020 Oct 12;12(10):1156. [Pubmed][5]      . Su cápside tiene forma icosaédrica.

Penetra en las células huésped principalmente a través de la unión de partículas virales a restos de ácido siálico, seguida de endocitosis mediada por clatrina. La replicación viral, la síntesis de proteínas y el ensamblaje de partículas virales dependen de la maquinaria celular del huésped. Los estudios in vitro han demostrado que el receptor de serotonina 5-HT 2A podría facilitar la entrada del virus en las células gliales Pietropaolo V, Prezioso C, Bagnato F, Antonelli G. John Cunningham virus: an overview on biology and disease of the etiological agent of the progressive multifocal leukoencephalopathy. New Microbiol. 2018 Jul;41(3):179-86. [Pubmed][6]      .

2.2. Patogenia

El VJC aislado en la orina tiene una arquitectura genética estable y solo una modesta variación de la región de control reguladora no codificante (NCCR). Se ha denominado VJC arquetipo o salvaje. Es la forma transmisible que se encuentra en el medio ambiente Lauver MD, Lukacher AE. JCPyV VP1 Mutations in Progressive MultifocalLeukoencephalopathy: Altering Tropismor Mediating Immune Evasion? Viruses. 2020 Oct 12;12(10):1156. [Pubmed][5]      .

Se cree que la transmisión de la forma arquetípica de VJC ocurre por contacto persona a persona, típicamente durante la niñez, por transmisión horizontal a través de la cohabitación a largo plazo, más comúnmente de padres a hijos. También podría trasmitirse por alimentos y agua contaminados.

Es posible que el virus se propague desde la orofaringe (puede aislarse, de hecho, en las amígdalas y en el tejido linfático intestinal), por vía hematógena a sitios secundarios como la médula ósea, los tejidos linfoides, los riñones y posiblemente el cerebro. En individuos sanos, el VJC establece una infección persistente asintomática en el riñón, lo que da como resultado una eliminación intermitente del virus en la orina de aproximadamente el 30% de la población general. En pacientes con deterioro prolongado y profundo de la inmunidad celular, el VJC puede adquirir mutaciones y, con ellas, la capacidad de infectar el SNC White MK, Khalili K. Pathogenesis of progressive multifocal leukoencephalopathy--revisited. J Infect Dis. 2011 Mar 1;203(5):578-86. [Pubmed][7]      .

Cuando el virus se reactiva y se replica, sufre una serie de reordenamientos genéticos con deleciones complejas, traslocaciones y duplicaciones en tándem adquiridos intraindividualmente y que pueden dar lugar al patógeno prototípico con tropismo tisular, que conducen a neuroinvasión e infección lítica de la sustancia blanca (predominantemente oligodendrocitos y astrocitos) Lauver MD, Lukacher AE. JCPyV VP1 Mutations in Progressive MultifocalLeukoencephalopathy: Altering Tropismor Mediating Immune Evasion? Viruses. 2020 Oct 12;12(10):1156. [Pubmed][5]      .

2.3. Fisiopatología

No se conoce dónde ni cómo el virus adquiere su neurotropismo. Tampoco está claro cuándo y cómo llega al SNC. Lo que sí parece más claro es la implicación de la inmunidad celular en el control de la infección.

La LMP ocurre de forma muy excepcional en personas inmunocompetentes. Por otro lado, se puede observar reactivación viral y viremia por VJC incluso en pacientes sin LMP, si hay alteración de la respuesta inmune celular. La reactivación del VJC es más frecuente en pacientes con déficits de linfocitos CD4+, lo que a la vez se correlaciona con el pronóstico de la enfermedad. Esta reactivación promueve una mayor variabilidad de reordenamientos de NCCR, lo que implicaría acumulación de eventos mutacionales. Por otra parte, los linfocitos CD8+ tienen un papel fundamental en la prevención y la resolución de la enfermedad Cortese I, Reich DS, Nath A. Progressive multifocal leukoencephalopathy and the spectrum of JC virus-related disease. Nat Rev Neurol. 2021 Jan;17(1):37-51. [Pubmed][1]      .

Sin embargo, no todos los pacientes inmunosuprimidos desarrollan LMP, lo que sugiere la participación de otros factores modificadores del riesgo como las mutaciones hacia variantes más agresivas, los factores genéticos del huésped, la enfermedad subyacente en cuestión y el fármaco inmunosupresor utilizado.

Durante las últimas décadas, la mayoría de los casos de LMP se daban en pacientes con virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (hasta el 80%), aunque la evidencia sugiere que esta proporción se está desplazando hacia cifras más bajas. El segundo grupo en frecuencia (aproximadamente el 10%) son los pacientes con neoplasias hematológicas malignas, especialmente linfoma no Hodgkin y leucemia linfocítica crónica. El tercer grupo lo representan pacientes con esclerosis múltiple (EM) en tratamiento con natalizumab, que constituyen menos del 5% de los casos. También están especialmente predispuestos los pacientes receptores de trasplantes de órganos sólidos o médula ósea y algunas enfermedades inflamatorias crónicas. Por último, se han descrito algunos raros casos de pacientes sin un factor predisponente identificable y que suelen estar asociados con edad avanzada Pietropaolo V, Prezioso C, Bagnato F, Antonelli G. John Cunningham virus: an overview on biology and disease of the etiological agent of the progressive multifocal leukoencephalopathy. New Microbiol. 2018 Jul;41(3):179-86. [Pubmed][6]      White MK, Khalili K. Pathogenesis of progressive multifocal leukoencephalopathy--revisited. J Infect Dis. 2011 Mar 1;203(5):578-86. [Pubmed][7]      Pavlovic D, Patel MA, Patera AC, Peterson I; Progressive Multifocal Leukoencephalopathy Consortium. T cell deficiencies as a common risk factor for drug associated progressive multifocal leukoencephalopathy. Immunobiology. 2018 Jun-Jul;223(6-7):508-17. [Pubmed][8]        (Figura 1).

La fisiopatología de la LMP se define por un modelo de 3 etapas Pavlovic D, Patel MA, Patera AC, Peterson I; Progressive Multifocal Leukoencephalopathy Consortium. T cell deficiencies as a common risk factor for drug associated progressive multifocal leukoencephalopathy. Immunobiology. 2018 Jun-Jul;223(6-7):508-17. [Pubmed][8]      :

• Estadio 1: el arquetipo de virus no patógeno establece una infección persistente en el riñón y posiblemente una infección latente en otros sitios secundarios en individuos inmunocompetentes; para la mayoría de las personas, la infección permanece en esta etapa de infección subclínica.
• Estadio 2: ocurre más comúnmente en el contexto de un deterioro prolongado y profundo de la inmunidad celular, lo que permite la reactivación viral y la acumulación de reordenamientos genéticos del NCCR, que conduce a la aparición de prototipos neuropatógenos del VJC. El virus podría acceder al cerebro durante la etapa 1 o la etapa 2.
• Estadio 3: la LMP propiamente dicha (Figura 2).