3. Clínica

3.1. Síntomas y signos

Como el VJC puede afectar cualquier área del SNC, las manifestaciones clínicas son muy variables. La LMP puede ser monofocal al inicio y mantenerse así tanto clínica como radiográficamente. Sin embargo, es más frecuente que evolucione a un cuadro clínico multifocal.

Se observan alteraciones cognitivoconductuales en entre un tercio y la mitad de los pacientes. Otros síntomas frecuentes son los déficits motores, sensitivos y del campo visual, ataxia, afasia, disartria, alteraciones de coordinación, diplopía, cefalea y las convulsiones (ocurren en entre el 20 y el 44% de los pacientes).

No se han descrito casos de afectación de los nervios ópticos. Los síntomas visuales, cuando aparecen, suelen ser consecuencia de la afectación de las radiaciones ópticas. Hay raros casos descritos de afectación de médula en muestras patológicas, sin claro correlato clínico, posiblemente debido a la abrumadora afectación cerebral de estos escasos pacientes. No hay datos de afectación del sistema nervioso periférico Berger JR, Aksamit AJ, Clifford DB, Davis L, Koralnik IJ, Sejvar JJ, et al. PML diagnostic criteria: consensus statement from the AAN Neuroinfectious Disease Section. Neurology. 2013 Apr 9;80(15):1430-8. [Pubmed][9]      .

3.2. Evolución fenotípica Cortese I, Reich DS, Nath A. Progressive multifocal leukoencephalopathy and the spectrum of JC virus-related disease. Nat Rev Neurol. 2021 Jan;17(1):37-51. [Pubmed][1]

Las observaciones epidemiológicas distinguen 3 eras distintas que han condicionado cambios importantes en los fenotipos de LMP. Tras su primera descripción en 1958, la LMP era rara y con un desenlace casi siempre fatal. Durante la pandemia del VIH, la incidencia de la enfermedad aumentó drásticamente, de forma que estaba presente en hasta el 5% de los pacientes con VIH. Se caracterizaba por una ausencia de actividad inmunitaria antiviral significativa y se hace mención a ella habitualmente como “LMP clásica”.

Con la introducción de las terapias antirretrovirales combinadas en 1996, esta proporción disminuyó significativamente y se estableció la reconstitución inmunitaria como una forma de prevenir la LMP y de aumentar las posibilidades de supervivencia. Estos casos también están presentes en pacientes tratados con fármacos inmunosupresores, especialmente natalizumab, rituximab o efalizumab (retirado del mercado por su asociación con LMP). Estas formas de LMP presentan diferentes grados de función inmune preservada o que resultan de la reconstitución inmune. Son conocidas como LMP inflamatoria, iatrogénica y asintomática.

Por último y en el extremo de la evolución, hay una inflamación extensa que en sí misma puede conducir a una lesión inmunomediada, la LMP SIRI (síndrome inflamatorio de reconstitución inmune) (Figura 3).

3.2.1. Leucoencefalopatía multifocal progresiva clásica

Descrita inicialmente como consecuencia de enfermedades linfoproliferativas (predominantemente la leucemia linfocítica crónica y otras neoplasias malignas de células B), suele aparecer en el contexto de la quimioterapia citotóxica, el trasplante de células madre, la irradiación corporal total o las terapias con anticuerpos monoclonales dirigidos. También se ha descrito en pacientes no tratados como consecuencia de la disfunción inmunológica causada por este tipo de neoplasias. La mortalidad en estos pacientes sigue siendo alta, del 90% en 2 meses.

3.2.2. Leucoencefalopatía multifocal progresiva inflamatoria

Con el advenimiento de las terapias antirretrovirales combinadas han surgido presentaciones atípicas de las infecciones oportunistas clásicas como la LMP, entre otras. Se trata de una forma de LMP con características inflamatorias (anatomopatológicas y radiológicas) y se asoció a importantes aumentos en la supervivencia, que alcanzaron aproximadamente el 60% al año. De hecho, en la actualidad, cerca del 30% de las LMP relacionadas con el tratamiento con anticuerpos monoclonales muestran lesiones inflamatorias con captación de contraste en la resonancia magnética (RM) Yousry TA, Pelletier D, Cadavid D, Gass A, Richert ND, Radue EW, Filippi M. Magnetic resonance imaging pattern in natalizumab-associated progressive multifocal leukoencephalopathy. Ann Neurol. 2012 Nov;72(5):779-87. [Pubmed][10]         .

3.2.3. Leucoencefalopatía multifocal progresiva iatrogénica

Dependiendo del grado de inmunosupresión, la LMP iatrogénica puede presentarse como LMP clásica o inflamatoria. En la actualidad, por lo menos 19 medicamentos aprobados por las agencias reguladoras de medicamentos tienen advertencia sobre LMP en sus fichas técnicas (natalizumab, rituximab, ocrelizumab, ofatumumab, obinutuzumab, micofenolato de mofetilo, ibrutinib, fingolimod, ozanimod, efalizumab, dimetilfumarato, ciclosporina, brentuximab, belimumab, belatacept, ruxolitinib, sirolimus, tacrolimus, vedolizumab). Sin embargo, a excepción de natalizumab (riesgo general 1/1.000) y efalizumab (riesgo general 1/400), el riesgo de LMP con los demás fármacos es significativamente bajo (Tabla 1).

3.2.4. Leucoencefalopatía multifocal progresiva asintomática

Se han diagnosticado casos raros de LMP en la autopsia de pacientes sin antecedentes de enfermedad neurológica. En pacientes con EM tratados con natalizumab, se han identificado lesiones de LMP asintomáticas hasta 9 meses antes del diagnóstico. Estos hallazgos respaldan la hipótesis de un desarrollo clínico inicial lento, lo que ofrecería una oportunidad de diagnóstico y tratamiento precoces. Hay evidencia científica suficiente sobre el hecho de que la supervivencia tras la suspensión de natalizumab es mucho mayor cuando se lleva a cabo en los pacientes asintomáticos Dong-Si T, Richman S, Wattjes MP, Wenten M, Gheuens S, Philip J, et al. Outcome and survival of asymptomatic PML in natalizumab-treated MS patients. Ann Clin Transl Neurol. 2014 Oct;1(10):755-64. [Pubmed][11]         .

3.2.5. Síndrome inflamatorio de reconstitución inmune

Aproximadamente entre el 4 y el 42% de los pacientes con LMP en el contexto del VIH y casi todos los pacientes tratados con natalizumab van a desarrollar SIRI. Este síndrome se ha definido como un empeoramiento repentino de los signos y síntomas neurológicos asociados a hallazgos inflamatorios progresivos y como consecuencia de la reconstitución inmunológica con aumento de los recuentos de células T CD4+. En función del momento en que aparecen los síntomas, el SIRI se puede clasificar en 2 tipos:

• SIRI paradójico, en el que empeoran los síntomas de una infección previamente conocida.
• SIRI desenmascarado, en el que la respuesta inflamatoria frente a una infección subclínica la hace clínicamente manifiesta.

Habitualmente, tiene síntomas leves y suele asociarse con una mayor supervivencia, aunque no siempre es así. Si la respuesta inflamatoria asociada es intensa, puede poner en riesgo la vida, con una mortalidad que varía del 5 al 28%.

El SIRI se asocia comúnmente con distintos hallazgos de RM que reflejan cambios inflamatorios, incluidos la captación de contraste en lesiones previas de LMP, el edema y el efecto de masa, hechos que son raros en la LMP clásica y poco sensibles en las técnicas convencionales de RM.

Desde el punto de vista patológico, se observa un infiltrado inflamatorio perivascular linfocitario con una población predominante de células T CD8+, células B CD20+ y células plasmáticas CD138+. Además, el SIRI se asocia con un menor número de células infectadas por VJC que la LMP clásica, lo que indica una reducción exitosa de la infección.

3.2.6. Otras manifestaciones del sistema nervioso central relacionadas con el virus John Cunningham

Cada vez hay más evidencia de que el espectro de enfermedades causadas por el VJC incluye síndromes novedosos distintos a la LMP. Su conocimiento es muy importante en el contexto de las nuevas terapias inmunosupresoras para el tratamiento de la EM. Como ejemplos de reciente publicación:

• Varón de 56 años VIH+, con carga viral indetectable y función inmune normal. Lesiones compatibles en RM, líquido cefalorraquídeo (LCR) con ADN VJC+ y 2 biopsias cerebrales positivas para VJC a lo largo de 3 años. Único síntoma: cefalea inespecífica.
• Varón de 61 años con pérdida subaguda de visión binocular. ADN para VJC en LCR, RM con realce quiasmohipotalámico simétrico. Diagnosticado entonces de VIH.
• Varón de 65 años con RM sin lesiones de LMP, pero aumento progresivo de carga viral VJC en LCR. Encefalopatía grave y fallecimiento en 2 meses Chatterton S, Dwyer L, Thomson C, Plit M, Longmuir H, Chaganti J, et al. Atypical presentations and course of JC virus infection. J Neurovirol. 2022 Jan 9. Epub ahead of print. [Pubmed][12]         .

El VJC puede infectar otras poblaciones celulares del SNC aparte de oligodendrocitos y astrocitos, lo que conlleva presentaciones clínicas atípicas como infección con atrofia cerebelosa (neuronopatía de células granulares del cerebelo) o la encefalopatía fulminante por infección de neuronas piramidales corticales y meningitis aséptica.