6. Manejo terapéutico y pronóstico

No existen estudios aleatorizados que comparen distintas alternativas terapéuticas, por lo que el tratamiento actual de la PACNS ha derivado de las estrategias utilizadas en otras vasculitis del SNC.

Hay múltiples propuestas terapéuticas y todas se centran en la inmunoterapia combinada, con una fase de inducción y un posterior mantenimiento. Las recomendaciones actuales defienden una inducción combinando metilprednisolona y ciclofosfamida. Una de las propuestas más defendidas es metilprednisolona 1 g al día durante 5 días seguido de corticoides orales a dosis de 1 mg/kg/día durante 4 semanas y posterior descenso lento, asociado a ciclofosfamida, a dosis de 15 mg/kg, cada 2 semanas, durante 3 administraciones, seguido de 3-6 bolos cada 3 semanas. Opciones como el micofenolato de mofetilo, la azatioprina y recientemente los anti-CD20 se proponen como alternativas para ir reduciendo las necesidades de corticoides Cho TA, Jones A. CNS vasculopathies: Challenging mimickers of primary angiitis of the central nervous system. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2020 Aug;34(4):101569. [Pubmed][26]         .

Los principales efectos secundarios de estos fármacos son el riesgo aumentado de infección, malignidad (especialmente carcinoma de células transicionales de vejiga) e infertilidad. Además, es un fármaco teratogénico, por lo que está contraindicado ante una situación de deseo gestacional. La decisión del inicio de ciclofosfamida debe evaluarse en cada caso de forma particular en función de la gravedad de la presentación clínica. Debe monitorizarse la cifra de leucocitos, que deben mantenerse por encima de 3.500/µL, así como añadir terapias profilácticas para la prevención de la osteoporosis y de infecciones oportunistas (Pneumocystis jirovecii). La duración del tratamiento generalmente se establece entre 3 y 6 meses.

Se ha descrito una respuesta favorable (60%) a la terapia con glucocorticoides solos o en combinación con ciclofosfamida. Sin embargo, el análisis de recientes series sugiere que la PACNS es una enfermedad heterogénea y no todos los pacientes necesitarían el mismo tratamiento, sino un enfoque individualizado.

Los pacientes con angiografía negativa y biopsia positiva, caracterizados por la presencia de vasculitis de pequeño vaso y realce meníngeo en la RM, responden favorablemente a corticoides y tienen un buen pronóstico neurológico. Sin embargo, el extremo más grave del espectro clínico de la vasculitis del SNC está representado por pacientes con evidencia angiográfica de múltiples lesiones bilaterales de grandes vasos y evidencia de infartos cerebrales. Estos pacientes pueden tener un curso rápidamente progresivo y peor respuesta al tratamiento de inducción Salvarani C, Pipitone N, Hunder GG. Management of primary and secondary central nervous system vasculitis. Curr Opin Rheumatol. 2016 Jan;28(1):21-8. [Pubmed][27]         .

El rituximab es un fármaco anti-CD20 que ha sido usado de manera satisfactoria para tratar otras vasculitis sistémicas como la enfermedad de Wegener, Churg-Strauss con positividad ANCA y otros procesos inflamatorios del SNC, lo que sugiere un posible papel terapéutico también en la PACNS Stone JH, Merkel PA, Spiera R, Seo P, Langford CA, Hoffman GS, et al.; RAVE-ITN Research Group. Rituximab versus cyclophosphamide for ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med. 2010 Jul 15;363(3):221-32. [Pubmed][28]         . Recientemente, se han descrito casos de PACNS con buena respuesta a rituximab, siendo capaz de inducir y mantener la remisión reduciendo el número de brotes, mostrándose como una posible alternativa efectiva a la ciclofosfamida en pacientes con PACNS refractaria o crónica y también como tratamiento de inducción tras corticoterapia Salvarani C, Brown RD Jr, Muratore F, Christianson TJH, Galli E, Pipitone N, et al. Rituximab therapy for primary central nervous system vasculitis: A 6 patient experience and review of the literature. Autoimmun Rev. 2019 Apr;18(4):399-405. [Pubmed][29]         .

Una vez que se alcanza la remisión, existen datos limitados acerca la duración y el régimen óptimo de tratamiento inmunosupresor de mantenimiento. El uso de corticoides en dosis bajas de mantenimiento se ha convertido en la base de tratamiento en la mayoría de las series reportadas de pacientes con PACNS, pero los esquemas de desescalada progresiva del fármaco y la duración de tratamiento difieren entre los diferentes estudios. En consecuencia, la necesidad y la indicación de inmunosupresores adicionales para inducir y mantener la remisión no están aún bien definidas, lo que da lugar a una amplia heterogeneidad en el manejo terapéutico.

Los resultados varían en función de las series, pero los pacientes que reciben terapia inmunosupresora de mantenimiento con corticoides y/o fármacos inmunosupresores logran remisión a largo plazo sin discapacidad significativa en el 75% de las ocasiones De Boysson H, Arquizan C, Touzé E, Zuber M, Boulouis G, Naggara O, et al. Treatment and Long-Term Outcomes of Primary Central Nervous System Vasculitis. Stroke. 2018 Aug;49(8):1946-52. [Pubmed][30]         .

El uso de azatioprina (1-2 mg/kg día) ha sido ampliamente extendido, pero fármacos como micofenolato de mofetilo (1-2 g al día), especialmente en niños, o metotrexato constituyen otras alternativas terapéuticas eficaces. Sin embargo, la evidencia para apoyar el uso de estos fármacos es aún limitada y sobre todo tendrían su hueco en pacientes en los que debemos restringir el uso de corticoides.

En general, un curso de tratamiento de entre 12 y 18 meses suele ser adecuado para controlar la enfermedad en la mayoría de los pacientes. La respuesta al tratamiento debe monitorizarse periódicamente mediante los hallazgos clínicos y en pruebas de neuroimagen. Respecto al control radiológico de la enfermedad, se puede plantear la realización de RM seriadas a las 4-6 semanas de iniciar el tratamiento y cada 3-4 meses durante el primer año o en caso de aparición de síntomas neurológicos, si bien no existen recomendaciones claramente definidas.

Respecto al pronóstico, mientras que antiguas series de casos de pacientes con PACNS sugerían un pronóstico pobre con evolución fatal en la mayoría de los casos, recientes estudios muestran un curso más favorable. Schuster et al. reportaron tasas de remisión del 68% con pronóstico favorable evidente en el 80% de los pacientes tras 2 años de seguimiento. La presencia de afectación de gran vaso e infartos en neuroimagen al diagnóstico se asocia con menor probabilidad de responder al tratamiento y mayor discapacidad a largo plazo. La discapacidad de los pacientes está condicionada por la recuperación del ataque inicial y la aparición de sucesivos brotes, los cuales pueden aparecer entre el 30 y el 50% de los pacientes tras el debut de la enfermedad Schuster S, Ozga AK, Stellmann JP, Deb-Chatterji M, Häußler V, Matschke J, et al. Relapse rates and long-term outcome in primary angiitis of the central nervous system. J Neurol. 2019 Jun;266(6):1481-9. [Pubmed][31]         .