2. Magnitud del problema

Clásicamente, el tratamiento de elección del TEV asociado a cáncer han sido las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) tanto en el periodo inicial como a largo plazo (al menos 6 meses, prolongando el tratamiento más tiempo en caso de persistencia de neoplasia activa) [4]. Tanto en el estudioCLOT (con dalteparina) como en el posterior estudio CATCH (con tinzaparina), el tratamiento con HBPM a largo plazo se asoció con una reducción en la incidencia de recurrencia tromboembólica, en comparación con el tratamiento con antagonistas de la vitamina K (AVK) (Figura 2) [5,6].

A pesar de que la población que participa en ensayos clínicos puede que no sea totalmente representativa de la población del “mundo real” (los criterios de inclusión de los ensayos tienden a excluir aquellos pacientes con peor condición clínica), la tasa de TEV recurrente en el brazo tratado con dalteparina o tinzaparina osciló entre el 7 y el 9%. Por otra parte, en un estudio prospectivo en pacientes con TEV asociado a cáncer tratados con bemiparina publicado en 2020, la incidencia acumulada de recurrencia tromboembólica a los 6 meses fue solo del 2,4% [7].

Varios estudios han comparado la eficacia y seguridad del tratamiento con anticoagulantes orales de acción directa (ACOD) frente a HBPM en pacientes con TEV asociado a cáncer[7,8]. Tanto en el estudio Hokusai VTE cancer con edoxabán y en el estudio Select-D con rivaroxabán, como en el estudio Caravaggio con apixabán, el comparador fue dalteparina con el esquema utilizado en el estudio CLOT (200 UI/kg el primer mes, y 150 UI/Kg a partir de entonces). En los estudios Hokusai y Select-D la incidencia de retrombosis en el brazo dalteparina alcanzó el 11%. Esta cifra, algo superior a la descrita en los estudios que compararon HBPM frente a AVK, puede deberse a diferencias en las características clínicas de las poblaciones incluidas en los estudios, pero también a otros factores como por ejemplo una mayor proporción de episodios incidentales, detectados en las pruebas de imagen de seguimiento del proceso oncológico.  La incidencia de recurrencia tromboembólica en los brazos edoxabán y rivaroxabán fue del 7,9 y 4%, respectivamente. Sin embargo, este beneficio se vio contrarrestado por un exceso de complicaciones hemorrágicas, sobre todo gastrointestinales y urinarias (Figura 3 y Figura 4).

Por el contrario, en el estudio Caravaggio la incidencia de recurrencia tromboembólica fue del 5,6% en el brazo de apixabán y del 7,9% en el brazo de dalteparina, sin observarse diferencias en la tasa de hemorragias mayores (2,8 y 4,0%, respectivamente) (Figura 5).

Estos resultados justifican una creciente utilización de los ACOD en este escenario, con la excepción de los pacientes con tumores gastrointestinales o urológicos, sobre todo si persiste la afectación luminal. Por supuesto, existen circunstancias especiales, no infrecuentes en la práctica clínica habitual, en las que la experiencia acumulada con el empleo de HBPM también puede ser un factor determinante (por ejemplo, en pacientes con trombocitopenia, deterioro de la función renal, afectación del sistema nervioso central, necesidad de procedimientos invasivos, etc.).

En la población con cáncer y TEV incluida en el registro RIETE (Registro Informatizado de Pacientes con Enfermedad Tromboembólica) hasta 2008 (en ese momento el 43% de los pacientes había recibido AVK como anticoagulación a largo plazo) la tasa de recurrencia en los primeros 90 días tras el episodio tromboembólico inicial fue del 5%, si bien en algún caso la retrombosis aconteció después de haberse interrumpido la anticoagulación debido a una complicación hemorrágica [info] [11].

En otro trabajo posterior también del grupo RIETE, la incidencia de recurrencia trombótica durante el tratamiento anticoagulante osciló entre 5,6% paciente-años en cáncer de mama y 27% paciente-años en cáncer de pulmón (Tabla 2) [12].

En un estudio prospectivo, unicéntrico, estadounidense, publicado en 2022, que incluyó más de 1.800 pacientes con TEV asociado a cáncer (aproximadamente el 60% anticoagulados con ACOD y el 40% con HBPM), la incidencia de retrombosis durante la anticoagulación fue del 5,4% [13]. Este hecho se asociaba con un aumento del riesgo de mortalidad del 50% en comparación con los que no sufrieron una recurrencia trombótica durante la terapia anticoagulante. En otra publicación sobre la misma cohorte, el riesgo de retrombosis era notablemente superior en el caso de los tumores hepatobiliares (13,7 episodios por 100 paciente-años; 7,1% a los 6 meses), pancreáticos (9,7 episodios por 100 paciente-años; 5,4% a los 6 meses) y genitourinarios (9,6 episodios por 100 paciente-años; 5,5% a los 6 meses) [14].

En el estudio Hokusai-VTE cancer, la incidencia acumulada de retrombosis durante los primeros 6 meses tras un episodio de TEV fue superior (hasta el doble), en ambos brazos del estudio, en pacientes con cáncer gastrointestinal, pulmonar o genitourinario en comparación con pacientes con neoplasia de mama o tumores hematológicos [15].

Por su parte, un subanálisis del ensayo clínico Caravaggio, limitado a tumores sólidos, muestra una significativa mayor incidencia de retrombosis durante el tratamiento anticoagulante en los pacientes con enfermedad localmente avanzada (7,5%) o metastásica (8,7%) que en aquellos con enfermedad localizada (2,8%). Había un mayor número de hemorragias mayores en el grupo de pacientes con metástasis (5,2%) que sin metástasis (3,2%), pero sin alcanzar significación estadística [16] (Figura 6).

Estos resultados, además de poner de manifiesto la enorme heterogeneidad existente dentro del universo del TEV en el paciente oncológico, abren la puerta a explorar la posibilidad de estrategias de tratamiento diferentes en función del tipo/estadio de tumor. Por supuesto, incluyendo también el riesgo hemorrágico en la toma de decisiones.