4. Papel de la evaluación clínica en el diagnóstico diferencial del síndrome progresivo sugestivo de esclerosis múltiple

En un 10-15% de los pacientes, la EM comienza a manifestarse como un síndrome progresivo de afectación neurológica que principalmente implica a la médula espinal o al cerebelo, siendo menos frecuente el inicio como una pérdida progresiva de agudeza visual o un deterioro cognitivo aislado Brownlee WJ, Hardy TA, Fazekas F, Miller DH. Diagnosis of multiple sclerosis: progress and challenges. Lancet. 2017;389(10076):1336-46. [Pubmed][4]      . En estos casos, en el proceso de diagnóstico diferencial, se debe prestar especial atención a aquellos procesos que con mayor frecuencia pueden simular un cuadro progresivo de disfunción neurológica y que se resumen en la Tabla 8.

4.1. Mielopatía progresiva

Es la forma más frecuente de presentación clínica de la EM primariamente progresiva. Se manifiesta como una paraparesia asimétrica (menos frecuentemente, hemiparesia) que evoluciona de forma lentamente progresiva a lo largo de meses o años, a la cual se pueden asociar alteraciones sensitivas y/o trastornos esfinterianos. Plantea un diagnóstico diferencial más amplio y complejo que las mielitis agudas, al existir un mayor número de entidades, incluidas algunas enfermedades genéticas, que pueden dar lugar a una mielopatía progresiva:

• Mielopatías inflamatorias: aunque la forma de presentación clínica más frecuente de las mielitis inmunomediadas es aguda, existen casos de NMOSD con instauración progresiva de los síntomas a lo largo de semanas que pueden plantear un diagnóstico diferencial con la EM. De igual manera, algunas de las enfermedades sistémicas que pueden afectar al SNC en forma de mielitis como el síndrome de Sjögren o el LES, y especialmente la sarcoidosis, pueden presentarse con clínica más insidiosa.
• Mielopatías vasculares: la fístula dural es la malformación arteriovenosa espinal más frecuente. El drenaje anómalo a través de venas perimedulares produce hipertensión venosa retrógrada con edema progresivo y posterior isquemia medular que conduce a una mielopatía progresiva. En el 90% de los casos afecta a la región toracolumbar. Clínicamente, se presenta con síntomas vagos de lento desarrollo como claudicación de la marcha con el ejercicio o tras bipedestación prolongada asociada a parestesias, que progresivamente pueden llegar a producir paraplejia y disfunción esfinteriana. Al contrario que la EM, es inusual encontrarlas en pacientes menores de 50 años. La arteriografía medular confirma el diagnóstico Krings T. Vascular malformations of the spine and spinal cord: anatomy, classification, treatment. Clin Neuroradiol. 2010;20(1):5-24. [Pubmed][15]         .
• Mielopatías infecciosas: de las mielopatías infecciosas, la que más frecuentemente puede simular una forma medular progresiva de EM es la infección por el retrovirus linfotrópico T humano de tipo I (HTLV-1) o paraparesia espástica tropical. Es endémica en el sur de Japón, Oriente Medio, el Caribe, América del Sur y África occidental, central y meridional. Afecta más frecuentemente a mujeres. Se caracteriza por el inicio insidioso de debilidad y espasticidad lentamente progresivas junto con dolor lumbar, parestesias y pérdida de la sensibilidad vibratoria que afectan a una o ambas extremidades inferiores Gotuzzo E, Cabrera J, Deza L, Verdonck K, Vandamme AM, Cairampoma R, et al. Clinical characteristics of patients in Peru with human T cell lymphotropic virus type 1-associated tropical spastic paraparesis. Clin Infect Dis. 2004;39(7):939-44. [Pubmed][16]         . A diferencia de la EM, la función cognitiva no se ve alterada y no suele haber afectación de las extremidades superiores. La presencia de HTLV-1 en el suero y el LCR confirma el diagnóstico.
• Mielopatías compresivas: en general, no suelen suponer un problema de diagnóstico diferencial con la EM porque la neuroimagen es característica, pero en ocasiones los tumores medulares primarios (ependimomas, astrocitomas) pueden requerir estudio histológico o seguimiento clínico-radiológico para establecer el diagnóstico definitivo.
• Mielopatías carenciales:

• Mielopatía por déficit de vitamina B12 o degeneración combinada subaguda: se debe a un aporte insuficiente de vitamina B12 (dietas vegetarianas estrictas) o a la disminución en su absorción (déficit de factor intrínseco, gastrectomía, enfermedad del íleon terminal). La manifestación clínica más precoz suelen ser las parestesias en manos y pies, a lo cual se va asociando primero pérdida de la sensibilidad profunda con ataxia de la marcha y después pérdida progresiva de fuerza muscular con aparición de espasticidad y piramidalismo Stabler SP. Clinical practice. Vitamin B12 deficiency. N Engl J Med. 2013;368(2):149-60. [Pubmed][17]         , aunque los reflejos pueden estar abolidos si se asocia neuropatía periférica.
• Mielopatía por déficit de cobre: puede ocurrir en casos de cirugía gástrica previa, ingestión excesiva de zinc y malabsorción. Las características clínicas son similares a la degeneración combinada subaguda, presentándose como una marcha paretoespástica y ataxia sensorial prominente. Es posible que coexistan un déficit de cobre y de vitamina B12 Kumar N. Copper deficiency myelopathy (human swayback). Mayo Clin Proc. 2006;81(10):1371-84. [Pubmed][18]         .

• Mielopatías de causa genética:

• Paraparesias espásticas hereditarias: son un grupo de enfermedades familiares que se caracterizan por la degeneración progresiva de los tractos corticoespinales y se manifiestan con debilidad y espasticidad de las extremidades inferiores. Se diferencian clínicamente en formas “puras” si el único hallazgo clínico es la paraparesia espástica con afectación de la vejiga y en formas “complicadas” (o complejas) si existen anomalías neurológicas o sistémicas adicionales. La clasificación genética se basa en el tipo de herencia, el locus cromosómico y la mutación causal. El antecedente familiar hace sospechar esta entidad; el estudio genético da el diagnóstico definitivo Depienne C, Stevanin G, Brice A, Durr A. Hereditary spastic paraplegias: an update. Curr Opin Neurol. 2007;20(6):674-80. [Pubmed][19]         .
• Adrenoleucodistrofia: es un trastorno peroxisómico de la betaoxidación que da como resultado el acúmulo de ácidos grasos de cadena muy larga. Es de origen genético ligado al cromosoma X, causado por mutaciones en el gen ABCD1. Consta de un espectro de fenotipos entre los que se incluye la adrenomieloneuropatía (AMN), cuya manifestación primaria es la disfunción de la médula espinal con debilidad y espasticidad progresivas, vejiga neurógena y disfunción sexual. Las parestesias y el dolor por polineuropatía también son comunes en los hombres con AMN. La disfunción gonadal puede preceder a las anomalías motoras. La mayoría de los pacientes tiene insuficiencia suprarrenal Huffnagel IC, van Ballegoij WJC, van Geel BM, Vos JMBW, Kemp S, Engelen M. Progression of myelopathy in males with adrenoleukodystrophy: towards clinical trial readiness. Brain. 2019;142(2):334-43. [Pubmed][20]         .

4.2. Síndromes progresivos del troncoencéfalo y el cerebelo

Los síndromes progresivos del troncoencéfalo no suelen suponen un problema de diagnóstico diferencial con la EM porque a menudo están en relación con una causa estructural que la neuroimagen revela. Sin embargo, en el diagnóstico diferencial de un síndrome cerebeloso progresivo sugestivo de EM se deben tener en cuenta algunas entidades:

• Ataxia cerebelosa de origen carencial, como la producida por el déficit de vitamina B1 o el déficit de vitamina E.
• Enfermedad de Whipple, producida por la bacteria Tropheryma whipplei, que cursa con manifestaciones principalmente articulares (poliartritis simétrica) y digestivas (dolor abdominal, diarrea y síndrome de malabsorción intestinal con pérdida de peso). Neurológicamente, puede dar demencia, alteraciones oculomotoras, mioclonías, ataxia y alteración del nivel de conciencia. La miorritmia oculomasticatoria es patognomónica.
• Ataxias cerebelosas inmunomediadas, como la ataxia del síndrome poliglandular autoinmune en pacientes con anticuerpos antiglutamato descarboxilasa, la ataxia en la enfermedad por sensibilidad al gluten o la degeneración cerebelosa paraneoplásica.
• Ataxias hereditarias: son un grupo genéticamente heterogéneo de enfermedades que se caracterizan por una descoordinación motora resultante de la disfunción del cerebelo y sus conexiones. Se dividen, según su modo de herencia, en formas autosómica dominante, autosómica recesiva, ligada al cromosoma X y mitocondrial Brusse E, Maat-Kievit JA, van Swieten JC. Diagnosis and management of early- and late-onset cerebellar ataxia. Clin Genet. 2007;71(1):12-24. [Pubmed][21]         . Las ataxias autosómicas dominantes más frecuentes son las ataxias espinocerebelosas, que clínicamente se caracterizan por un síndrome cerebeloso progresivo, al cual se pueden asociar signos piramidales por atrofia de los cordones posteriores y laterales de la médula; la presencia de clínica oculomotora, extrapiramidal y de neuropatía periférica sugiere el diagnóstico. Las ataxias autosómicas recesivas más comunes son la ataxia de Friedreich y la ataxia-telangiectasia; los antecedentes familiares, la edad de presentación y los síntomas asociados hacen sospechar el diagnóstico.

4.3. Neuropatía óptica progresiva

El inicio de una EM como una neuropatía óptica progresiva es muy infrecuente. En los casos en que exista una pérdida de agudeza visual progresiva y el estudio oftalmológico junto con los resultados de estudios serológicos y de neuroimagen no hagan evidente un problema ocular, infeccioso o tumoral del nervio óptico o de la órbita, deben valorarse causas tóxicas, carenciales o genéticas. De todas ellas, cabe destacar:

• La neuropatía óptica hereditaria de Leber, una neuropatía óptica subaguda bilateral causada por mutaciones en el genoma mitocondrial. Los síntomas iniciales incluyen visión borrosa y pérdida de la visión central que va progresando de forma secuencial (primero en un ojo y luego en el otro), y acaba por producir una pérdida visual grave y permanente. Afecta predominantemente a los varones y la mayoría de las veces comienza a finales de la adolescencia Piotrowska A, Korwin M, Bartnik E, Tońska K. Leber hereditary optic neuropathy - historical report in comparison with the current knowledge. Gene. 2015 Jan 15;555(1):41-9. [Pubmed][22]         .
• El déficit de vitamina B12 que puede producir una neuropatía óptica bilateral caracterizada por un escotoma cecocentral que aumenta progresivamente.
• La ambliopía tabaco-alcohólica y otras neuropatías tóxicas.