3. Etiopatogenia

Las acuaporinas son una familia de proteínas transmembrana que actúan como canales a través de los que pasa el agua y solutos pequeños. La AQP4 es el canal acuoso más común del SNC y se expresa en la membrana del astrocito, fundamentalmente en los pies de los astrocitos en contacto con la microvasculatura. Es un canal implicado en la formación del edema asociado a tumores e isquemia cerebral. La mayor concentración de AQP4 se localiza en el nervio óptico, áreas periventriculares del hipotálamo, el tronco del encéfalo y la sustancia gris de la médula espinal, que son las áreas normalmente implicadas en los principales síndromes clínicos de la NMOSD Jarius S, Wildemann B. Devic's disease before Devic: On the contribution of Friedrich Albin Schanz (1863-1923). J Neurol Sci. 2017 Aug 15;379:99-102. [Pubmed][1]      Wingerchuk DM, Lennon VA, Pittock SJ, Lucchinetti CF, Weinshenker BG. Revised diagnostic criteria for neuromyelitis optica. Neurology. 2006 May 23;66(10):1485-9. [Pubmed][3]      .

El papel patogénico de los IgG-AQP4 se apoya en los hallazgos patológicos que se detectan en los pacientes con NMOSD. Las lesiones se caracterizan por una extensa desmielinización, daño axonal, necrosis y una intensa infiltración de macrófagos, junto con neutrófilos, eosinófilos y escasas células T. Hay depósitos extensos de inmunoglobulinas y complemento activado, un descenso en el número de los astrocitos perivasculares y pérdida marcada de AQP4. Estudios in vitro o de transferencia pasiva de los IgG-AQP4 de pacientes a modelos de encefalomielitis autoinmune experimental o por inyección intracerebral directa reproducen esas mismas lesiones patológicas. La inyección intraperitoneal en la rata de anticuerpos monoclonales anti-AQP4 de alta afinidad muestra que la lesión más precoz tiene lugar en el área postrema, una localización en la que la BHE es muy débil y esto causa únicamente una internalización de la AQP4; sin embargo, la entrada posterior a través de las meninges y la microvasculatura ocasiona lesiones típicas similares a las observadas en el ser humano.

Estos estudios sugieren que el evento inicial se produce por la unión del anticuerpo a la AQP4 en la membrana del astrocito, lo que causa su internalización, se altera la fisiología del astrocito y, entre otros efectos, causa la liberación de IL-6, lo que favorece la permeabilización de la BHE y el paso al SNC de células proinflamatorias. Hay que tener en cuenta que la producción de IgG-AQP4 a partir de los plasmoblastos es un proceso dependiente de células T y está asociado a la polarización de células Th17 y a niveles altos de IL-6. Citocina esta última que promueve la diferenciación de los plasmoblastos a célula plasmática y favorece su supervivencia en la médula ósea. Por otra parte, la expresión del transportador de glutamato EAAT2 se reduce tras la unión de IgG-AQP4 a la AQP4, lo que lleva a una menor eliminación del glutamato tóxico del espacio extracelular y conduce probablemente a la muerte por excitotoxicidad del oligodendrocito, y a una desmielinización secundaria.

A su vez, la unión del anticuerpo a la AQP4 (IgG-AQP4 son básicamente de la subclase IgG1 que fija complemento) activará la vía clásica del complemento y, a través de una cascada secuencial, C5 dará lugar al fragmento C5b, que generará el complejo de ataque de membrana, causante de la lisis y muerte celular, y al C5a, que es un potente quimioatrayente de neutrófilos y eosinófilos, que alterará la BHE y amplificarán la activación del complemento. A su vez, la región Fc de la IgG-AQP4 unida al astrocito activará estas células inflamatorias, macrófagos, neutrófilos y eosinófilos, y causará la destrucción por un mecanismo de citotoxicidad dependiente de células y mediada por anticuerpos. Así, de forma muy resumida, podemos decir que la unión de los anticuerpos a la AQP4 altera la función del astrocito a través de procesos de citotoxicidad celular dependiente de complemento y dependiente del anticuerpo, lo que ocasiona la invasión secundaria de células inflamatorias y la amplificación del daño tisular Wingerchuk DM, Lennon VA, Pittock SJ, Lucchinetti CF, Weinshenker BG. Revised diagnostic criteria for neuromyelitis optica. Neurology. 2006 May 23;66(10):1485-9. [Pubmed][3]      Wingerchuk DM, Lennon VA, Lucchinetti CF, Pittock SJ, Weinshenker BG. The spectrum of neuromyelitis optica. Lancet Neurol. 2007 Sep;6(9):805-15. [Pubmed][4]      .

Este mejor conocimiento de los mecanismos fisiopatológicos asociados a la enfermedad es el que ha permitido identificar, entre otros aspectos, dianas terapéuticas y hacer que se lleven a cabo ensayos aleatorizados de fármacos que recientemente han recibido su aprobación Wingerchuk DM, Lennon VA, Lucchinetti CF, Pittock SJ, Weinshenker BG. The spectrum of neuromyelitis optica. Lancet Neurol. 2007 Sep;6(9):805-15. [Pubmed][4]      .