8. Tratamiento

8.1. Tratamiento del brote

Los brotes de la NMO se tratan con altas dosis de corticoides, habitualmente con 1 g/día de metilprednisolona intravenosa durante 5 días, seguidos de 1 mg/kg/día de prednisona oral con descenso paulatino, manteniendo una dosis baja (10 mg a días alternos) durante 6-12 meses. Sin embargo, las recaídas con este tratamiento son frecuentes. Si existe empeoramiento durante el tratamiento con corticosteroides, la alternativa es el recambio plasmático (PLEX), que se ha demostrado eficaz en más del 50% de los casos. Esto es lógico, dada la patogenia de la enfermedad, con un mecanismo fundamentalmente humoral. El principal determinante de la eficacia de la plasmaféresis es la rapidez en su inicio. Habitualmente, se realizan entre 5 y 7 sesiones en 2 semanas. La mejoría tras la plasmaféresis se inicia en los primeros días.

Durante la fase aguda de una recaída se deben de tomar decisiones tempranas, aun sin un diagnóstico seguro, pero sin asumir riesgos innecesarios. Son predictores de buena respuesta la rapidez en el inicio de tratamiento, el sexo masculino y la conservación de los reflejos osteotendinosos.

8.2. Tratamiento inmunosupresor

La NMO puede tener un pronóstico funcional grave, por lo que el tratamiento inmunosupresor debe instaurarse precozmente. Esto nos ayudará a reducir la dosis de corticoides. Las primeras propuestas de tratamiento surgieron de descripciones aisladas o estudios no controlados, por lo que no es posible establecer comparaciones ni conclusiones. Se debe valorar la relación riesgo-beneficio en la NMO. El objetivo principal del manejo del NMOSD es la prevención de recaídas, tanto para los pacientes que son AQP4-IgG-seropositivos en la presentación inicial, que tienen más de un 70% de riesgo de recaída en el año siguiente, como para todos los pacientes, ya sean seropositivos o seronegativos.

El régimen clásico de tratamiento inmunosupresor es azatioprina (2-3 mg/kg/día) y prednisona oral (1 mg/kg/día) en pauta descendente. Tras 2 meses de prednisona oral, se reduce muy lentamente hasta una dosis de mantenimiento de 10 mg/kg/día. La duración del tratamiento con azatioprina no está estandarizado, pero es frecuente el incremento del riesgo de recaídas cuando se suspende. También se están utilizando otros inmunosupresores como el micofenolato de mofetilo. Debido a la discapacidad asociada a los brotes, es imperativa la instauración de tratamiento tras el diagnóstico. El esquema tradicional en el tratamiento de mantenimiento de los NMOSD se basa en el inicio con inmunosupresores (IST) (azatioprina, micofenolato de mofetilo y/o rituximab –RTX–); la eficacia de estos tratamientos ha sido demostrada mediante estudios observacionales retrospectivos y prospectivos no controlados, por lo que se utilizan en indicaciones diferentes a las aprobadas en ficha técnica (off-label). Sin embargo, es perentorio un correcto diagnóstico, ya que tratamientos aprobados para la EM (IFN-β, natalizumab, fingolimod o alemtuzumab) han demostrado empeorar los NMOSD.

Recientemente, se han publicado los resultados de los ensayos clínicos, que han demostrado eficacia en la prevención de ataques. Esto ha conllevado la aprobación de 3 nuevas moléculas, eculizumab, satralizumab e inebilizumab, y demostrado la eficacia de fármacos clásicos como rituximab y tocilizumab. A continuación, describimos cada una de ellas.

8.3. Rituximab

El rituximab se ha demostrado que reduce significativamente la tasa de brotes y puede estabilizar el curso de la enfermedad. Es un anticuerpo monoclonal que se une selectivamente al antígeno CD20 de la superficie de los linfocitos B y por diversos mecanismos reduce su recuento en sangre periférica sin actuar sobre las células hematopoyéticas. Se recomienda mantenerlo de manera crónica con controles de seguridad para evitar efectos secundarios.

8.4. Eculizumab (Soliris®)

El eculizumab está indicado en adultos con NMOSD AQP4-IgG-seropositivos con curso recidivante de la enfermedad.

• Compuesto: anticuerpo monoclonal humanizado que inhibe la proteína C5 del complemento terminal y evita su escisión en C5a, proinflamatorio, y C5b, que coordina la formación del complejo de ataque de membrana.
• Eficacia: el ensayo PREVENT incluyó 143 pacientes NMOSD seropositivos que fueron asignados aleatoriamente para recibir eculizumab o placebo combinado. El objetivo primario fue el tiempo hasta la primera recaída; de las 23 recaídas adjudicadas, 3 ocurrieron en el grupo con eculizumab, y 20 en el de placebo, lo que se tradujo en una reducción del riesgo relativo del 94% (HR: 0,058; IC 95%: 0,017 a 0,197; p < 0,0001). En ambos brazos se permitió la terapia con IST de fondo (76 vs. 24% sin tratamiento adyuvante), con azatioprina o micofenolato de mofetilo, pero no rituximab (mecanismo de acción incompatible con eculizumab). La fase de extensión apunta hacia una reducción sostenida de la tasa de recaída.
• Dosis: administración intravenosa de 900 mg semanales las primeras 4 dosis, seguida de una dosis de mantenimiento de 1.200 mg cada 2 semanas a partir de la semana 5.
• Efectos adversos: cefalea, infecciones del tracto respiratorio superior, dolor de espalda y náuseas. El tratamiento con eculizumab se asocia con un mayor riesgo de infección por Neisseria meningitidis; los pacientes deben ser inmunizados con vacunas meningocócicas.

8.5. Inebilizumab (Uplizna®)

El inebilizumab está indicado por la European Medicines Agency (EMA) en adultos con NMOSD AQP4-IgG seropositivos.

• Compuesto: anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra la proteína CD19 de los linfocitos B. Después de unirse a CD19, MEDI-551 genera una respuesta de linfocitos T citotóxicos y un fuerte fenómeno de ADCC que suprime las células B de las células pro-B a los plasmablastos tempranos.
• Eficacia: el ensayo fase II/III N-MOmentum incluyó 230 pacientes (92% seropositivos) que fueron asignados aleatoriamente al tratamiento intravenoso (n = 175) o placebo (n = 56). No se permitía el uso de IST concomitante. El objetivo primario fue el tiempo hasta la primera recaída. El ensayo tuvo una finalización precoz tras un análisis intermedio a los 197 días (6,5 meses) debido a la clara superioridad del fármaco en la reducción de la tasa de brotes del 12 vs. 39% (ARR: 27%; HR: 0,27; IC 95%: 0,15 a 0,50).
• Dosis y administración: administración intravenosa en una dosis inicial de 300 mg, seguida 2 semanas después de una segunda dosis de 300 mg. A partir de entonces, se administran 300 mg en infusión cada 6 meses. Los pacientes deben recibir premedicación con glucocorticoide, antihistamínico y un antipirético antes de cada infusión de inebilizumab. Los pacientes deben ser monitorizados para detectar reacciones a la infusión durante y por lo menos una hora después del final de la infusión.

Se requiere descartar hepatitis B, hepatitis C y tuberculosis antes de la primera dosis. El tratamiento debe retrasarse para los pacientes con infección activa hasta que se resuelva. Los niveles de inmunoglobulina deben controlarse antes del tratamiento y a intervalos regulares durante el tratamiento.

• Reacciones adversas: las reacciones adversas más comunes fueron infección del tracto urinario, cefalea, artralgia, náuseas y dolor de espalda. La tasa de todos los eventos adversos y eventos adversos graves fue similar entre los grupos de inebilizumab y placebo.

8.6. Satralizumab (Enspryng®)

El satralizumab está indicado en monoterapia o en combinación con IST para el tratamiento del NMOSD en pacientes adultos y adolescentes mayores de 12 años AQP4-IgG-seropositivos.

• Compuesto: anticuerpo monoclonal humanizado que se une a los receptores de interleucina-6 (IL-6R), suprimiendo así la inflamación mediada por las vías de señalización de IL-6.
• Eficacia: la seguridad y la eficacia se evaluaron en los ensayos fase III SAkuraSky y SAkuraStar, aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, de tiempo hasta el evento de pacientes AQP4 seropositivos (70%) y AQP4 seronegativos (30%) con NMOSD. En el SAkuraSky, 83 pacientes fueron asignados aleatoriamente a satralizumab 120 mg o placebo. Hubo menos recaídas entre los pacientes asignados al fármaco en comparación con los asignados a placebo (20 frente a 43%; ARR: 23%; HR: 0,38; IC 95%: 0,16 a 0,88). En el subgrupo de 28 pacientes seronegativos para anticuerpos anti-AQP4, el número de recaídas fue similar en ambos grupos (36 frente a 43%; ARR: 7%; HR: 0,66; IC 95%: 0,2 a 2,24). El SAkuraStar tuvo un diseño similar, excepto que no se permitía la terapia IST concomitante. El satralizumab en monoterapia redujo la tasa de recaídas (30 frente al 50%; ARR: 20%; HR: 0,45; IC 95%: 0,23 a 0,89).
• Dosis: administración subcutánea de una dosis de carga de 120 mg en las semanas 0, 2 y 4, seguida de una dosis de mantenimiento de 120 mg cada 4 semanas. Se requiere descartar hepatitis B y tuberculosis antes de la primera dosis. El tratamiento debe retrasarse para los pacientes con infección activa hasta que se resuelva.

Los niveles de transaminasas hepáticas y neutrófilos deben controlarse antes de la primera dosis y durante el tratamiento.

• Efectos adversos: los efectos adversos más comunes son nasofaringitis, cefalea, infección del tracto respiratorio superior, gastritis, erupción cutánea, artralgia, dolor en las extremidades, fatiga y náuseas.

Adaptar el tratamiento con estos nuevos agentes a las necesidades específicas de un paciente NMOSD requiere considerar el historial de recaídas, los riesgos de inmunovigilancia y los costes y la viabilidad a largo plazo Costello F. Neuromyelitis Optica Spectrum Disorders. Continuum (Minneap Minn). 2022 Aug 1;28(4):1131-70. Erratum in: Continuum (Minneap Minn). 2022 Dec 1;28(6):1859. [Pubmed][41]        Wingerchuk DM, Lucchinetti CF. Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder. N Engl J Med. 2022 Aug 18;387(7):631-9. [Pubmed][42]         . Actualmente, estos agentes están aprobados para pacientes seropositivos, lo que implica que los seronegativos tienen opciones limitadas.

Se están explorando nuevos agentes que actúan sobre diferentes puntos críticos de la cascada inmunopatológica. En conjunto, estas terapias se dirigen a las células B, los anticuerpos AQP4, la BHE, el sistema del complemento y la producción de granulocitos.

En cuanto al tratamiento sintomático, es conveniente que el paciente sea controlado por un equipo multidisciplinario con rehabilitación, urología, fisioterapia y oftalmología.