2.3. Leucodistrofia metacromática

Se produce por mutaciones en el gen ARSA que codifica la enzima arilsulfatasa A y cuya deficiencia produce la acumulación de lípidos sulfatados. Estos lípidos son una parte constitutiva importante de la mielina y su acumulación causa disfunción oligodendroglial Vanderver A. Genetic Leukoencephalopathies in Adults. Continuum (Minneap Minn). 2016 Jun;22(3):916-42. [Pubmed][5]      . Afecta a 1 de cada 40.000-160,000 recién nacidos en todo el mundo.

La mayoría de los pacientes con la deficiencia genética de arilsulfatasa A debutan clínicamente antes de los 3 años, pero hasta un 20% pueden debutar después de la pubertad con manifestaciones psiquiátricas y deterioro cognitivo, y posteriormente se presenta una progresiva alteración de la función motora con espasticidad que puede estar acompañada de crisis epilépticas, trastornos del movimiento, ataxia cerebelosa y neuropatía periférica. En algunas ocasiones, la neuropatía periférica puede estar presente e incluso puede preceder a las demás manifestaciones. Es la única leucodistrofia que puede cursar con compromiso de la vesícula biliar con poliposis y cólicos biliares Benzoni C, Moscatelli M, Fenu S, Venerando A, Salsano E. Metachromatic leukodystrophy with late adult-onset: diagnostic clues and differences from other genetic leukoencephalopathies with dementia. J Neurol. 2021 May;268(5):1972-6. Erratum in: J Neurol. 2021 Feb 23. [Pubmed][8]      Di Donato I, Banchi S, Federico A, Dotti MT. Adult-Onset Genetic Leukoencephalopathies. Focus on the More Recently Defined Forms. Curr Mol Med. 2014;14(8):944-58. [Pubmed][9]      .

La elevación de proteínas en el LCR es un hallazgo frecuente en los pacientes pediátricos, pero no se presenta con la misma frecuencia en el debut adulto.

La afectación en la RM de los adultos con leucodistrofia metacromática suele ser en la sustancia blanca periventricular frontal y parietal y en los tractos piramidales (similar a la observada en la enfermedad de Krabbe). Puede observarse también importante atrofia generalizada. En la forma infantil puede tener un patrón tigroide (signo de piel de leopardo) alternando zonas de desmielinización con zonas aparentemente normales dando un aspecto de rayas de tigre; este hallazgo no es frecuente en la forma adulta. La Figura 3 muestra un ejemplo de neuroimagen de pacientes con leucodistrofia metacromática.

Ante la sospecha clínica, se debe realizar la determinación de los niveles de arilsulfatasa A en eritrocitos y cultivo de fibroblastos. Niveles por debajo del 20% de la normalidad son indicativos de la enfermedad y deben confirmarse con la detección de sulfatidas elevadas en la orina y la mutación del gen ARSA. También es útil la determinación de glucosaminoglucanos en la orina.

El trasplante de células hematopoyéticas (de médula ósea o cordón umbilical) ha mostrado beneficio en estadios muy tempranos o pacientes asintomáticos. Al igual que en la leucodistrofia ligada a X, la terapia génica de las células hematopoyéticas está en estudio, pero solo se ha probado en las formas infantiles. En ocasiones, se realiza colecistectomía preventiva para evitar complicaciones de la hipofunción vesical Shukla A, Kaur P, Narayanan DL, do Rosario MC, Kadavigere R, Girisha KM. Genetic disorders with central nervous system white matter abnormalities: An update. Clin Genet. 2021 Jan;99(1):119-32. [Pubmed][10]         .

2.4. Enfermedad por cuerpos de poliglucosano de inicio adulto

Se produce por mutaciones en el gen GBE1 que codifica para la enzima ramificadora de glucógeno. La disminución de la actividad de esta enzima produce moléculas de glucógeno anormales (con menos ramificaciones) que se denominan cuerpos de poliglucosano. Estas moléculas defectuosas se acumulan en las neuronas y células gliales causando la disfunción celular. Se hereda de manera autosómica recesiva.

Las manifestaciones clínicas comienzan en la 5.ª-6.ª década de la vida e incluyen ataxia cerebelosa, neuropatía periférica de predominio sensitivo en los miembros inferiores, vejiga neurogénica, deterioro cognitivo y síntomas de motoneurona superior e inferior. Esto último puede hacer que se confunda con una esclerosis lateral amiotrófica Di Donato I, Banchi S, Federico A, Dotti MT. Adult-Onset Genetic Leukoencephalopathies. Focus on the More Recently Defined Forms. Curr Mol Med. 2014;14(8):944-58. [Pubmed][9]      .

La RM muestra una alteración de la sustancia blanca periventricular multifocal y pobremente definida que va progresando hacia la confluencia. También pueden afectarse el tronco y el cerebelo.

En el LCR puede haber una elevación de proteínas y en las biopsias de piel y nervio en ocasiones es posible ver los cuerpos de poliglucosano. La determinación enzimática puede ser normal y, por ello, el diagnóstico es genético, confirmando la mutación. No existe tratamiento específico; el manejo se basa en las medidas de soporte generales Vanderver A. Genetic Leukoencephalopathies in Adults. Continuum (Minneap Minn). 2016 Jun;22(3):916-42. [Pubmed][5]      .

2.5. Enfermedad de Fabry

Se trata de un desorden de transmisión ligado a X y se produce por una mutación en el gen GLA que codifica para la enzima α-galactosidasa A, cuyo déficit produce depósito lisosomal de globotriaosilceramida. Los síntomas a menudo comienzan en la infancia, pero las anormalidades de la sustancia blanca son más frecuentes en la edad adulta. En la forma adulta, los síntomas suelen comenzar en la 3.ª-4.ª década de la vida. Los hombres afectados presentan angioqueratomas, parestesias acras, hipohidrosis, enfermedad cardiovascular y renal. Las mujeres heterocigotas pueden tener síntomas de la enfermedad, pero de una intensidad mucho menor. En la TC de cráneo se pueden ver calcificaciones en los ganglios basales y en la RM se ven infartos lacunares que progresan hacia la confluencia. Se estudian más detalles sobre esta enfermedad en otra lección del curso.

2.6. Cerebrotendinosis xantogranulomatosa

Se trata de un error innato en el metabolismo de los lípidos. Se produce por mutaciones en el gen CYP27A1 que codifica la enzima hidrolasa 27 de esterol que cataliza unos de los primeros pasos del metabolismo del colesterol, necesario para el funcionamiento de las membranas celulares del SNC. Los pacientes suelen tener antecedentes de ictericia y diarreas en la infancia. Puede iniciarse en la adolescencia, pero el más frecuente es el inicio de los síntomas en la edad adulta. Neurológicamente, se caracteriza por paresia espástica, ataxia cerebelosa, disfunción de cordones posteriores, neuropatía periférica, crisis epilépticas y deterioro cognitivo progresivo. La clínica neurológica se acompaña de cataratas y xantomas en los tendones. También puede presentarse aterosclerosis prematura y enfermedad coronaria de inicio temprano.

La resonancia suele mostrar hiperintensidad en T2 en el núcleo dentado, el cerebelo, el tronco, los tractos corticoespinales y el lemnisco medial, con llamativa atrofia cerebral. Algunas veces también se observa una afectación periventricular mal definida.

En el suero pueden verse elevados el colestanol sérico, el 5-α-dihidrocolesterol y los ácidos biliares, mientras que el ácido quenodeoxicólico se encuentra bajo y el colesterol total normal. Ante el diagnóstico de sospecha, es importante la confirmación genética, ya que la administración de ácido quenodeoxicólico mejora el pronóstico neurológico Vanderver A. Genetic Leukoencephalopathies in Adults. Continuum (Minneap Minn). 2016 Jun;22(3):916-42. [Pubmed][5]      .

2.7. Otros errores innatos del metabolismo con leucodistrofia y presentación en el adulto

Las gangliosidosis GM1 y GM2 se producen por mutaciones en los genes GLB1 (gangliosidosis GM1) y HEXA (gangliosidosis GM2) que codifican para las enzimas β-galactosidasa y hexoaminidasa A, respectivamente. La deficiencia de estas enzimas produce acumulación de glicolípidos neuronales que ocasionan la disfunción. Se hereda de manera autosómica recesiva. La mayoría de los pacientes presentan síntomas desde la infancia, pero existen casos de inicio de los síntomas en la edad adulta. Los síntomas neurológicos más frecuentes son la alteración de la marcha y del lenguaje al debut, seguidos por síntomas extrapiramidales, ataxia, espasticidad, fasciculaciones y alteraciones psiquiátricas. En las formas adultas, las anomalías óseas, la visceromegalia y las manchas rojo cereza, típicas de la enfermedad infantil, no se encuentran de manera frecuente. La RM muestra atrofia con hipointensidad en T2 en caudado y putamen, e hiperintensidad en el globo pálido.

La aciduria L2-hidroxiglutárica es una enfermedad genética causada por mutaciones en el gen L2HGDH que codifica la enzima deshidrogenasa de L2 hidroxiglutarato, que metaboliza el ácido L2-hidroxiglutárico, con su consecuente acumulación. Se hereda de manera autosómica recesiva. Los síntomas generalmente comienzan a aparecer en el primer año de vida, pero en algunos pacientes no se hacen evidentes hasta ser adultos jóvenes. Clínicamente, las manifestaciones más frecuentes son la ataxia cerebelosa, la discapacidad intelectual progresiva, la pérdida de la audición y, en algunos casos, datos de encefalopatía. La RM muestra afectación se la sustancia blanca subcortical multifocal que puede llegar a la confluencia con respeto periventricular. También puede haber afectación a nivel de caudado y putamen.

La deficiencia de la liasa de la coenzima 3 hidroxi 3 metilglutarato es una enfermedad producida por mutaciones en el gen HMGCL que codifica para dicha enzima encargada del metabolismo de ácidos orgánicos. Su deficiencia causa acumulación de ácido 3-hidroxi 3-metilglutárico, 3-metilglutocanato, 3-hidroxisovalerato y 3-metilglutarato. Normalmente, se detecta en el screening neonatal de acidemias orgánicas, pero puede no dar síntomas hasta la edad adulta, en donde suele presentarse como una encefalopatía convulsiva acompañada de cetonuria, hipoglucemia y hepatomegalia. En la RM se evidencia la afectación predominante periventricular y subcortical Vanderver A. Genetic Leukoencephalopathies in Adults. Continuum (Minneap Minn). 2016 Jun;22(3):916-42. [Pubmed][5]      .

El diagnóstico de estos errores innatos del metabolismo puede hacerse mediante la confirmación de la actividad enzimática deficiente en sangre, orina o LCR, o mediante la confirmación genética de la mutación específica. No existe tratamiento específico.

La Tabla 2 muestra las determinaciones enzimáticas más frecuentes usadas en el diagnóstico de las leucodistrofias.