2. Leucodistrofias por errores innatos del metabolismo con presentación en el adulto

Dentro de los errores innatos del metabolismo, existen algunas enfermedades con depósito de productos en el sistema nervioso y que cursan con afectación de la mielina. Las enzimas deficitarias pueden ser peroxisomales, lisosomales o directamente relacionadas con el metabolismo de lípidos, aminoácidos o pequeñas moléculas. En la Tabla 1 se resumen los principales errores innatos del metabolismo que pueden tener un debut clínico en el adulto y que cursan con leucodistrofia, los genes relacionados, la enzima deficitaria y el producto de acumulación. A continuación, detallaremos los más frecuentes.

2.1. Adrenoleucodistrofia ligada a X

Es la más común de los trastornos peroxisomales, con una incidencia de 1 de 20.000 nacidos vivos, aproximadamente. Se produce por una mutación en el gen ABCD1 que codifica una proteína de membrana peroxisomal (ATP-ligando subunidad D) y cuya deficiencia genera la acumulación de ácidos grasos de cadena muy larga (VLCFA) en el cerebro, las glándulas suprarrenales y los testículos Turk BR, Theda C, Fatemi A, Moser AB. X-linked adrenoleukodystrophy: Pathology, pathophysiology, diagnostic testing, newborn screening and therapies. Int J Dev Neurosci. 2020 Feb;80(1):52-72. [Pubmed][4]      .

Existen varios fenotipos de la enfermedad y las manifestaciones clínicas suelen ser más graves en los hombres que en las mujeres; de hecho, la mayoría de las mujeres portadoras de la mutación son asintomáticas.

En los varones, la forma cerebral de la infancia cursa con un rápido retroceso en todas las habilidades adquiridas sin llegar a la edad adulta; sin embargo, hasta un 45% de los hombres afectados cursan una forma lentamente progresiva de afectación con un debut sobre los 20-40 años de edad llamada adrenomieloneuropatía. Esta forma puede manifestarse inicialmente como una neuropatía axonal distal con mielopatía, en la que predominan la rigidez piramidal, la paraparesia, la ataxia sensitiva y los problemas urinarios con grados variables de disfunción cerebral. La mayoría de los afectados presentan insuficiencia suprarrenal Turk BR, Theda C, Fatemi A, Moser AB. X-linked adrenoleukodystrophy: Pathology, pathophysiology, diagnostic testing, newborn screening and therapies. Int J Dev Neurosci. 2020 Feb;80(1):52-72. [Pubmed][4]      .

Otras formas menos frecuentes en los varones cursan con un deterioro progresivo de todas las funciones neurológicas corticales más similar a la forma infantil y pueden presentarse en torno a los 11-21 años (forma cerebral de la adolescencia, 5%) o ya en la edad adulta (forma cerebral del adulto, 3%). En estas formas cerebrales la clínica inicial suele incluir cambios de comportamiento que pueden ser confundidos con déficit de atención e hiperactividad o trastornos de la personalidad. Progresivamente, se van perdiendo las funciones cognitivas, sensoriales y la capacidad de deambulación, lo que lleva en un periodo de meses a la demencia severa con tetraplejia espástica.

Una forma muy infrecuente de presentación también en el adulto varón es el fenotipo olivopontocerebeloso (2%), que inicia en la adolescencia o la adultez temprana y que presenta una afectación predominantemente de la fosa posterior.

En los hombres, la manifestación inicial suele ser la insuficiencia suprarrenal y en algunos pacientes puede ser la única manifestación de la enfermedad (10% de los afectados). En pacientes con afectación suprarrenal es conveniente la realización de RM periódicamente para determinar si existe compromiso cerebral lo más temprano posible, ya que esto puede tener implicaciones en el tratamiento.

En las mujeres, el debut de la enfermedad suele ser en la edad adulta y las manifestaciones clínicas se presentan en un poco más del 20% de las portadoras, aunque aumentan en frecuencia con la edad. La enfermedad suele cursar de manera similar a la adrenomieloneuropatía de los hombres, aunque con un inicio más tardío y un curso más lento. Un muy pequeño porcentaje de mujeres afectadas (2%) presentan una forma cerebral similar a la forma infantil y menos de un 1% de las afectadas se presenta con enfermedad de Addison exclusivamente Turk BR, Theda C, Fatemi A, Moser AB. X-linked adrenoleukodystrophy: Pathology, pathophysiology, diagnostic testing, newborn screening and therapies. Int J Dev Neurosci. 2020 Feb;80(1):52-72. [Pubmed][4]      .

La RM cerebral típicamente muestra hiperintensidad en T2 o FLAIR en la región parietooccipital, el esplenio del cuerpo calloso y las vías visual y auditiva en el 80% de los pacientes(3). Menos frecuente es la afectación frontal anterior (15%) y tiende a respetar las fibras en U. Puede existir un realce de gadolinio en T1 en el borde de la desmielinización Vanderver A. Genetic Leukoencephalopathies in Adults. Continuum (Minneap Minn). 2016 Jun;22(3):916-42. [Pubmed][5]        y esto se ha relacionado con la progresión de la enfermedad Resende LL, de Paiva ARB, Kok F, da Costa Leite C, Lucato LT. Adult Leukodystrophies: A Step-by-Step Diagnostic Approach. Radiographics. 2019 Jan-Feb;39(1):153-68. [Pubmed][3]      .

En la adrenoleucodistrofia, a nivel medular el principal hallazgo es la atrofia del cordón medular y, a nivel cerebral, además de los hallazgos ya mencionados, puede existir también un compromiso corticopontino o de las fibras corticoespinales. La Figura 1 muestra una afectación típica parietooccipital en un paciente con leucodistrofia ligada a X.

El diagnóstico de sospecha se confirma con la determinación de VLCFA en plasma en los que característicamente se evidencia elevación de la concentración de C26:0 y las ratios C24:0 a C22:0 y C26:0 a C22:0. La alteración del gen ABCD1 en el estudio genético es la prueba confirmatoria y su positividad obliga a la evaluación de otros posibles afectados en la familia Raymond GV, Moser AB FA. X-Linked Adrenoleukodystrophy. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2021. Disponible en: [Enalce][6]      .

El tratamiento de la adrenoleucodistrofia ligada a X debe realizarse por un equipo multidisciplinario conformado por endocrinólogos (tratamiento de la insuficiencia suprarrenal con suplementación de corticoides), fisiatras, terapeutas respiratorios y del lenguaje, urólogos, psiquiatras y psicólogos. El trasplante de células hematopoyéticas se ha usado con éxito en el enlentecimiento de la progresión de la enfermedad, pero su perfil de seguridad con una importante morbimortalidad (20%) hace que se reserve para pacientes varones en estadios tempranos de la enfermedad y con una forma cerebral establecida. El aceite de Lorenzo y una dieta baja en grasas han demostrado corregir las ratios de VLCFA, pero está pendiente la confirmación de si esto tiene impacto en el pronóstico. Está en investigación la terapia génica con un vector viral en las células hematopoyéticas (elivaldogene autotemcel –eli-cel–, Lenti-D®, Skysona®), que agrega copias funcionales del gen ABCD1 y permite a los pacientes producir la proteína ALDP para metabolizar los VLCFA Eichler F, Duncan C, Musolino PL, Orchard PJ, De Oliveira S, Thrasher AJ, et al. Hematopoietic Stem-Cell Gene Therapy for Cerebral Adrenoleukodystrophy. N Engl J Med. 2017 Oct 26;377(17):1630-8. [Pubmed][7]      . Los ensayos clínicos han aportado buenos resultados, pero solo han incluido pacientes menores de 17 años con forma cerebral temprana.

2.2. Leucodistrofia de células globoides o enfermedad de Krabbe

También llamada leucodistrofia de células globoides. Es una enfermedad autosómica recesiva que se produce por una mutación en el gen GALC que codifica la galactosilcerebrosidasa, con la consecuente acumulación de galactoceramida y psicosina en los tejidos. Estos productos son tóxicos para los oligodendrocitos, los cuales adquieren una forma multinucleada (células globoides) Vanderver A. Genetic Leukoencephalopathies in Adults. Continuum (Minneap Minn). 2016 Jun;22(3):916-42. [Pubmed][5]      .

La mayoría de los pacientes debutan antes de los 3 años (95%). Un pequeño porcentaje de los pacientes debutan por encima de los 3 años y algunos incluso en la edad adulta. Estas formas más tardías suelen tener una mejor supervivencia y una evolución más lenta.

En los pacientes adultos la disfunción motora con paraparesia espástica o la disfunción visual son las manifestaciones iniciales y vienen seguidas de ataxia cerebelosa, crisis convulsivas, alteraciones del comportamiento, neuropatía periférica y deterioro cognitivo. La elevación de proteínas en el líquido cefalorraquídeo (LCR) es un hallazgo frecuente en los pacientes pediátricos, pero no se presenta con la misma frecuencia en el debut adulto.

En la tomografía computarizada (TC) de cráneo de los pacientes adultos se puede observar una hiperdensidad de los ganglios basales y en la RM es evidente la hiperintensidad en T2 y FLAIR en las regiones parietooccipitales, el tracto piramidal (corteza motora, brazo posterior de la cápsula interna y tronco cerebral) y el cuerpo calloso Resende LL, de Paiva ARB, Kok F, da Costa Leite C, Lucato LT. Adult Leukodystrophies: A Step-by-Step Diagnostic Approach. Radiographics. 2019 Jan-Feb;39(1):153-68. [Pubmed][3]      . La Figura 2 muestra una RM de un paciente con enfermedad de Krabbe.

El déficit de galactosilceramidasa por debajo del 5% de los valores normales en eritrocitos y cultivo de fibroblastos en pacientes con sospecha clínica obliga a la confirmación genética mediante la secuenciación del gen GALC en busca de mutaciones y deleciones. La mutación más vista en los pacientes con debut de la enfermedad en la edad adulta es la c.809G>A Vanderver A. Genetic Leukoencephalopathies in Adults. Continuum (Minneap Minn). 2016 Jun;22(3):916-42. [Pubmed][5]      . El trasplante de células hematopoyéticas ha mostrado beneficio en etapas tempranas de la enfermedad y en pacientes asintomáticos, retrasando la progresión motora.