6. Leucoencefalopatías de etiología mitocondrial
6.1. MELAS (encefalopatía mitocondrial con acidosis láctica y episodios stroke-like)
MELAS es una enfermedad mitocondrial rara que afecta los sistemas nervioso y muscular produciendo episodios recurrentes de encefalopatía, miopatía, cefalea y déficit neurológico focal (stroke-like), con un empeoramiento progresivo y discapacidad acumulada. Afecta a menos de 1 paciente por 100.000 habitantes y es causada por mutaciones en el gen MT-TL1 del ADN mitocondrial . En un 80% de los pacientes la afectación se produce por una variante patogénica con sustitución A-G en la posición 3243 de este gen. Como todas las mutaciones mitocondriales, es heredada por vía materna y muy raramente se produce de manera espontánea sin historia familiar, aunque puede afectar a ambos sexos. Sin embargo, se han descrito también mutaciones nucleares asociadas a esta enfermedad en genes que tienen que ver con la función mitocondrial como POLG, BCS1L, DGUOK, SUCLG2, TRNT1, LOXHD1, KCNQ1, KCNQ2, NEUROD1 y MYH7 .
La disfunción mitocondrial afecta principalmente al cerebro y el sistema muscular al ser tejidos con alta actividad metabólica. El fallo mitocondrial afecta la función de la cadena respiratoria y la fosforilación oxidativa, aumentando la actividad glucolítica anaerobia con elevación del ácido láctico. Los mecanismos fisiopatológicos detrás de los episodios de stroke-like para explicar los fallos en la perfusión microvascular cerebral son desconocidos, pero se han postulado la proliferación anormal mitocondrial en un intento de suplir la deficiencia energética y la deficiencia de óxido nítrico (formado por arginina y citrulina) .
La enfermedad puede comenzar en la infancia con retardo en el crecimiento, poca tolerancia al ejercicio, sordera progresiva y cardiomiopatía, pero los síntomas en algunos casos pueden ser muy leves e incluso pasar desapercibidos, y los episodios de stroke-like pueden dar la cara en la edad adulta. Durante los episodios de stroke-like, los pacientes presentan déficit neurológico focal (típicamente hemiparesia, hemianopsia, afasia), encefalopatía, náuseas, emesis, cefalea y crisis epilépticas focales. Los episodios de stroke-like generan secuelas residuales con acumulación progresiva de discapacidad motora, visual, cognitiva y auditiva. Clínicamente, durante la enfermedad los pacientes también presentan miopatía, diabetes, acidosis láctica, ceguera cortical, alteraciones de la conducción cardiaca y retinosis pigmentaria. La miopatía en la MELAS es típicamente proximal y las convulsiones pueden ser focales o generalizadas, sin existir ningún hallazgo típico en el electroencefalograma.
La RM durante los episodios stroke-like presenta generalmente una lesión de características similares a un infarto agudo con hiperintensidad en la secuencia de difusión (DWI) y sobre todo en el mapa ADC, pero sin corresponder a un territorio vascular definido, comprometiendo la corteza y la sustancia blanca. Las localizaciones más frecuentes de las lesiones son los lóbulos occipitales y parietales, con eventual compromiso del cerebelo, los ganglios basales, la corteza cerebral y el tálamo. El mecanismo principal de daño es un edema vasogénico . Algunas lesiones pueden ser reversibles y no evidenciarse en una RM de control, pero con el paso del tiempo las lesiones pueden presentar como secuela atrofia y gliosis, y se observan áreas de multiinfarto cerebral en diferentes estadios evolutivos.
El ácido láctico está elevado en la sangre y en el LCR en respuesta al aumento de la actividad anaerobia muscular y cerebral. En la espectroscopia cerebral se pueden observar áreas con un pico de lactato.
Anatomopatológicamente se puede observar la acumulación de mitocondrias en las fibras musculares, lo que les da un aspecto rojizo de “fibras rojas rasgadas”. Los vasos sanguíneos en la anatomía patológica también se presentan fuertemente reactivos al succinato deshidrogenasa, debido a la proliferación mitocondrial en el músculo liso perivascular y en las células endoteliales. La biopsia muscular es una prueba invasiva y si se tiene disponible el diagnóstico genético no sería necesaria o podría reservarse para aquellos casos con una alta sospecha en los que la genética no sea concluyente.
No existe un tratamiento específico para los episodios de stroke-like ni para la progresión de la enfermedad que haya demostrado eficacia. A pesar de ello, la L-arginina a dosis altas (0,5 g/kg en bolo seguido de la misma dosis diaria durante 3-5 días) se ha usado como un tratamiento en los episodios de stroke-like. También se ha usado L-arginina oral (0,15-0,30 g/kg) 3 veces al día para la prevención de los episodios de stroke-like recurrentes. Se plantea que funciona aumentando la reactividad vascular y la eficiencia energética en las diferentes áreas cerebrales y existen intentos de su cuantificación en pocos pacientes pre- vs. postratamiento con resultados esperanzadores . El uso de CoQ10 en un ensayo clínico con 30 pacientes con enfermedades mitocondriales (15 MELAS) mostró una leve mejoría en la capacidad de ejercicio aeróbico y disminución en la producción de lactato después del ejercicio . La idebenona, un análogo de la CoQ10, también fue estudiada en un ensayo de fase 2 doble ciego, sin evidenciar cambios en las concentraciones cerebrales de lactato medidas mediante espectrometría .
No existe evidencia para soportar el uso de fibrinólisis en los episodios stroke-like ni para el uso de antiagregación como prevención secundaria. Cuando la clínica de stroke-like se acompaña de crisis epilépticas confirmadas, debe ofrecerse un tratamiento antiepiléptico, preferiblemente incluyendo levetiracetam, benzodiazepinas o lacosamida . El ácido valproico y la fenitoína están contraindicados en los pacientes con MELAS, principalmente en aquellos con mutación en el gen POLG, porque pueden empeorar la función mitocondrial. Otros fármacos antiepilépticos como carbamazepina, oxcarbazepina, gabapentina y topiramato también pueden desencadenar efectos adversos mitocondriales y deben usarse con precaución .
En caso de necesidad para el control de los síntomas psiquiátricos, pueden usarse medicamentos como haloperidol, benzodiazepinas, quetiapina, olanzapina, pero debe monitorizarse electrocardiográficamente por el riesgo de arritmias .
6.2. MNGIE (encefalopatía neurogastrointestinal mitocondrial)
Esta enfermedad se hereda de forma autosómica recesiva y se produce por mutaciones en el gen TYPM que codifica para una proteína implicada en el metabolismo de la timidina, con su consecuente acumulación, y en la reparación del ADN mitocondrial.
Los síntomas clínicos sistémicos suelen comenzar entre la primera y la cuarta décadas de la vida y se caracterizan por cólicos, vómitos, diarreas, gastroparesia y episodios de obstrucción intestinal y progresión hacia la caquexia. A nivel neurológico, se observa una oftalmoparesia progresiva y una polineuropatía sensitivomotora. También pueden presentarse sordera y retinosis pigmentaria.
La RM presenta una afectación de la sustancia blanca de predominio periventricular. A diferencia de la MELAS, se cree que el daño en la sustancia blanca en la MNGIE es causado por ruptura de la barrera hematoencefálica y no por edema vasogénico . El diagnóstico se puede realizar mediante la medición de la actividad de la timidina fosforilasa en los leucocitos o mediante la confirmación genética de la mutación. No existe un tratamiento específico. El manejo es principalmente sintomático para los síntomas gastrointestinales. Se ha usado el trasplante de médula ósea en algunos casos con éxito, pero no hay estudios concluyentes al respecto.
