Módulo 2

2.1.2. Tromboembolismo venoso en leucemia aguda mieloblástica

Muchos de los mecanismos responsables del aumento del riesgo trombótico en la LLA contribuyen también a la aparición de eventos trombóticos en la leucemia mieloide aguda (LMA). No obstante, en LMA los predictores protrombóticos son menos claros. Un reciente estudio sugiere que la presencia de coagulación intravascular diseminada (CID) en pacientes con LMA puede predecir complicaciones trombóticas.

El impacto del TEV es asimismo similar entre LMA y LLA, como se puso de manifiesto en un ensayo que, en una cohorte de unos 8.000 pacientes, registró una incidencia acumulada en 2 años del 5,2% en LMA y del 4,5% en LLA, concentrándose la mayor parte de los eventos en el primer mes posterior al diagnóstico [11]. Sí diferían ambas entidades en que el sexo femenino se mostraba como predictor de TEV en LMA, pero no en LLA, así como en que el TEV no incrementaba el riesgo de muerte durante el año siguiente al evento en la LMA, mientras que en el caso de la LLA lo incrementaba en un 40%.

Dentro de los distintos tipos de LMA, la leucemia promielocítica aguda (LPA) constituye una condición particularmente compleja en el contexto de las alteraciones hemostáticas, ya que en esta enfermedad las trombosis y los eventos hemorrágicos pueden concurrir simultáneamente. La CID se asocia comúnmente con la LPA, en parte debido a la presencia de factor tisular en los blastos leucémicos. La incidencia de TEV en LPA oscila entre 8,4 y 11%, y parece superior a la incidencia global reportada en LMA (Tabla 3). No obstante, el hecho de que se haya popularizado el empleo del ácido transretinoico (ATRA) para el tratamiento de inducción y consolidación en la LPA ha permitido la mejora de los parámetros hemostáticos. Aun así, el manejo de la tromboprofilaxis en estos pacientes continúa constituyendo un reto clínico, ya que las hemorragias fatales constituyen la principal causa de muerte durante el periodo de inducción, con tasas entre el 2,4 y el 6,5% [12], y se siguen documentando complicaciones trombóticas, en ese mismo periodo, que en algunas series alcanzan el 16%.

En el caso de la LMA, tampoco existe el consenso deseable a la hora de afrontar decisiones acerca de la tromboprofilaxis. La encuesta citada en el apartado anterior para ilustrar las divergencias en la aplicación de profilaxis en la LLA lo demuestra, ya que esta se realizó entre clínicos que trataban no solo LLA sino también pacientes con LMA.

Por otro lado, con excepción de algunos casos clínicos aislados, apenas existen trabajos que aborden el problema de la tromboprofilaxis específicamente en la LMA, sino que a menudo las cohortes de los estudios constan de pacientes afectados por más de un tipo de cáncer. Sí existe un trabajo que demuestra la ineficacia de la profilaxis con HBPM en la prevención de la trombosis asociada a CVC en pacientes con LMA. Esos resultados se encuentran en línea con los obtenidos en otro trabajo en el que se utilizó un planteamiento similar en una cohorte de pacientes con diversos cánceres hematológicos, de los que la LMA era la entidad más numerosa.

2.1.3. Tromboembolismo venoso en leucemia linfática crónica

La incidencia de TEV comunicada en pacientes con leucemia linfática crónica (LLC) varía entre un 2,2 y un 11%. Los factores de riesgo relacionado con el TEV incluyen: LLC en estadio C, edad, segundas neoplasias, estado funcional y presencia de trombofilias hereditarias (Tabla 4). Un reciente estudio demostró que la incidencia de TEV en pacientes con LLC que reciben ibrutinib es más baja en comparación con una cohorte histórica de pacientes con LLC que no recibieron ibrutinib [13]. Ibrutinib es un inhibidor irreversible de la tirosina cinasa de Bruton que tiene capacidad para inhibir otras tirosina cinasas y producir hemorragias al alterar el funcionalismo plaquetario. No obstante, un grupo importante de pacientes de esta serie recibieron concomitantemente tratamiento con antiagregantes plaquetarios o, incluso, anticoagulantes.

La experiencia acerca de pautas de tromboprofilaxis específicamente en el contexto de la LLC es todavía más escasa que la descrita para la LLA o la LMA. Los autores que estudiaron el impacto del TEV en la LLC en el trabajo citado más arriba, que renunciaron a emplear profilaxis anticoagulante debido, entre otros motivos, a la controversia acerca del agente ideal, sugerían que el ácido acetilsalicílico (AAS) podría ser útil en este contexto. Su uso prevendría los eventos trombóticos en los pacientes con LLC en situaciones en las que fármacos inmunomoduladores como la lenalidomida indujeran una reacción inflamatoria en la que citocinas como el TNF-α jugarían un papel central. Asimismo, el AAS podría reducir la expresión de factor tisular. Un ensayo posterior en pacientes con LLC tratados con lenalidomida reveló que la tromboprofilaxis con AAS sí fue capaz de prevenir los eventos tromboembólicos en los pacientes de la cohorte (n = 69) [14]. No obstante, se necesitarían ensayos prospectivos más amplios y centrados en el objetivo de la tromboprofilaxis para confirmar estas observaciones preliminares.

2.1.4. Tromboembolismo venoso en leucemia mieloide crónica

Aunque existen datos mínimos sobre el riesgo de TEV en la leucemia mieloide crónica (LMC), se han notificado eventos vasculares oclusivos con inhibidores de la tirosina cinasa (ITC) de nueva generación en pacientes con LMC (Tabla 5). Dasatinib, nilotinib y ponatinib se asocian con una tasa más alta de eventos vasculares oclusivos que imatinib. En un metaanálisis de 2017 que incluyó 10 ensayos clínicos aleatorizados de ITC en pacientes con LMC, se comunicó una tasa de eventos vasculares oclusivos, tanto arteriales como venosos, en el 5,9% de los pacientes (n = 1.582) tratados con ITC de nueva generación (dasatinib, nilotinib o ponatinib) en comparación con el 1% (n = 1.253) tratados con imatinib [15]. Este metaanálisis indica que los eventos oclusivos vasculares asociados con los ITC BCR-ABL de nueva generación en pacientes con LMC se deben principalmente a eventos oclusivos arteriales. La tasa de TEV con dasatinib y nilotinib es de 0,79 y 0,89, respectivamente. Para ponatinib el riesgo de TEV es superior. Un análisis conjunto de los 3 ensayos clínicos de ponatinib objetivó una tasa de TEV del 2,9% tras 7,4 meses de seguimiento. La mayor incidencia de TEV se correlaciona con una mayor duración del tratamiento con ponatinib. Tras 5 años de seguimiento del ensayo clínico fase 2 de ponatinib, la incidencia de TEV aumento al 6% [16]. El TEV asociado a ponatinib puede aparecer en localizaciones inusuales como son las venas retinianas. No se observó asociación entre la intensidad de la dosis de ponatinib y los eventos tromboembólicos venosos.

Se desconoce el mecanismo etiopatogénico exacto de la trombosis venosa asociada a ponatinib. Los eventos cardiovasculares adversos observados en pacientes que toman ponatinib pueden ser el resultado del efecto de ponatinib en células BCR-ABL + que sufren apoptosis en respuesta al tratamiento o por efectos del ponatinib en la integridad del endotelio vascular. Además, ponatinib y también nilotinib podrían inducir una respuesta tromboinflamatoria. El imatinib se asocia con tasas muy bajas de trombosis, lo que sugiere un efecto cardiovascular potencialmente protector de este tratamiento en pacientes con LMC BCR-ABL. Este efecto protector podría estar mediado por la disminución de la secreción y la activación de plaquetas, la disminución del reclutamiento de leucocitos y los efectos antiinflamatorios o antifibróticos.

No existen estudios que hayan abordado sistemáticamente el efecto de la tromboprofilaxis en la prevención de eventos trombóticos en la LMC y, en los trabajos que, al respecto, combinan diferentes cánceres, hematológicos o de todo tipo, las LMC no constituyen uno de los tipos más frecuentes, lo cual confirma que, ante la imposibilidad de disponer, por el momento, de pautas de actuación basadas en la evidencia, los documentos con recomendaciones surgidas de consensos pueden ser de particular utilidad práctica.