Módulo 2

2.2. Tromboembolismo venoso en linfomas (Tabla 6)

2.2.1. Tromboembolismo venoso en linfoma no Hodgkin

Los pacientes con linfoma no Hodgkin (LNH) se ven expuestos a un riesgo trombótico superior al de la población general. En diversos estudios la incidencia varía llamativamente, ya que oscila entre un 1,5 y un 59,5%, aunque esa variabilidad obedece en buena medida al diseño de los estudios, que difieren en aspectos como el tipo histológico, la localización, el estadio o el tratamiento. En los mecanismos moleculares implicados participan estímulos protrombóticos como micropartículas, factor tisular o superficies cargadas negativamente (NET, histonas, ADN, ARN), que son masivamente liberadas a la muerte de las células. La alta actividad inflamatoria y la propia quimioterapia juegan asimismo un papel notable.

La mayor incidencia de TEV se ha observado en los pacientes con afectación del sistema nervioso central y se explica en parte por la inmovilidad motivada por el propio tumor, así como por el agresivo tratamiento quimioterápico, que se asocia a menudo con la dexametasona para controlar el edema cerebral. La incidencia de TEV es mayor en el LNH que en el linfoma de Hodgkin (LH), como queda reflejado en las conclusiones de un amplio metaanálisis que incluyó hasta 18.018 pacientes de hasta 29 cohortes. La tasa de TEV fue del 6,5% en el LNH y del 4,7% en el LH [17].

Por lo demás, una serie de estudios ha permitido conocer que los estadios avanzados de la enfermedad,padecer un LNH de alto grado,el periodo que comprende desde el diagnóstico hasta el fin de la quimioterapia, especialmente durante las primeras fases de esta y cuando se empleen antraciclina, que habitualmente requerirá el uso de un CVC, o doxorubicina, más la historia previa de TEV, constituyen factores de riesgo trombótico particularmente robustos, por lo que podrían orientar en la búsqueda de los candidatos más idóneos a extraer el mayor beneficio de la tromboprofilaxis. De todos modos, la amplia variedad de presentaciones del LNH, más las notables diferencias interindividuales, invitan a elaborar métodos de selección personalizados en la medida de lo posible.

La tromboprofilaxis primaria no constituye actualmente un procedimiento rutinario en el LNH, aunque los trabajos citados anteriormente deberían servir para mejorar los criterios de selección de los pacientes tratables, que deberían incorporar perfiles que respondieran a las características identificadas como asociadas al riesgo de TEV. Hoy por hoy, la utilidad de una escala clásica como la de Khorana [18] es objeto de controversia. Por un lado, en un análisis que comprendía 1.717 pacientes con LNH pertenecientes a un total de 12 ensayos de fases 2 y 3, sí fue capaz de predecir el riesgo de TEV –p = 0,048 (test de Gray)– [19]. Sin embargo, en una cohorte de 241 pacientes en quimioterapia por linfoma difuso de células grandes B (LDCGB), su valor predictivo positivo fue solo del 11%, observándose una mayor incidencia de TEV en los pacientes categorizados como de riesgo intermedio con respecto a los de riesgo alto [20]. Estos resultados, además, se encuentran en la línea de los obtenidos en un estudio prospectivo en 322 pacientes con LDCGB, en el que la escala de Khorana tampoco pudo identificar a los pacientes que posteriormente desarrollarían un TEV [21].

Finalmente, cabe decir que se han obtenido resultados esperanzadores con otra escala de valoración del riesgo trombótico, la escala ThroLy, creada por Antic et al. y estudiada en una población heterogénea de linfomas, de los que la mayoría eran LNH: 1.236 pacientes (63,5% con LNH) en la población inicial y 584 (59,1% con LNH) en la población de validación [22]. La escala comprende una serie de características clínicas y de laboratorio: historia previa de TEV, infarto agudo de miocardio (IAM) o accidente cerebrovascular, movilidad reducida (Eastern Cooperative Oncology Group–ECOG– de 2-4), índice de masa corporal (IMC) > 30 kg/m2, localización extranodal, afectación del mediastino, neutrófilos < 1 × 109/L y hemoglobina < 100 g/L. En la población inicial se obtuvieron un valor predictivo negativo del 98,5%, un valor predictivo positivo del 25,1%, una sensibilidad del 75,4% y una especificidad del 87,5%, cifras similares a las obtenidas a posteriori en la población de validación. No obstante, serán necesarios más ensayos, a poder ser en cohortes más homogéneas, para confirmar la valía de esta nueva herramienta.

La incorporación de variables genéticas a las puntuaciones de riesgo para la predicción de episodios de TEV en pacientes con linfoma podría mejorar su capacidad de predicción. Prueba de ello es un nuevo score, el TiC-LYMPHO, para predecir el riesgo de TEV en linfoma que incorpora las siguientes variables: el tipo de linfoma según la clasificación de la OMS, la afectación mediastínica, el estadio de Ann Arbor, reposo en cama durante > 3 días, antecedentes familiares o personales de TEV y 4 variantes genéticas: rs6025, rs4524, 3 rs5985 y SERPINA10 rs2232698. La puntuación TiC-LYMPHO puede categorizar mejor a los pacientes con linfoma en cuanto a su riesgo de TEV, comparado con Khorana o TiC-ONCO. Sin embargo, TiC-LYMPHO requiere validación externa [23].

2.2.2. Tromboembolismo venoso en linfoma de Hodgkin

En comparación con lo que sucede en el LNH, existen menos estudios que aborden el problema de los eventos trombóticos expresamente en los pacientes con LH. Sí se sabe que la incidencia es menor que en el LNH, como se puso de manifiesto en el metaanálisis de Caruso [17]. No obstante, un reciente trabajo de Borchmann et al., que constituye el mayor y más exhaustivo estudio en LH realizado hasta el momento, ha revelado información interesante acerca de aspectos como la incidencia y los factores de riesgo [24].La cohorte la integraban 5.773 pacientes con LH menores de 60 años y se documentaron todos los episodios trombóticos, venosos o arteriales, ocurridos durante los 12 meses siguientes a su reclutamiento. Se observó una incidencia global del 3,3%, correspondiente a 193 episodios, 155 de los cuales se registraron en pacientes que presentaban estadios avanzados de la enfermedad. Por otro lado, la mayor parte de los episodios fueron venosos (175 vs. 18 arteriales) y en el 30,6% de los casos se asociaron con CVC. Además, el 77,2% de ellos sucedió durante el tratamiento quimioterápico y un 20,2% a la finalización de este. Solo el 2,6% de los pacientes experimentó eventos trombóticos antes de iniciar el tratamiento. Finalmente, cabe añadir que estos eran más frecuentes en los pacientes que seguían el régimen BEACOPP-14 que en los tratados con BEACOPP escalado.

El hecho de que sea más difícil encontrar estudios que aborden el problema de la trombosis en el LH hace aún más complicada la búsqueda de evidencias en el terreno de la profilaxis. No obstante, sí se puede extraer alguna conclusión interesante a partir del estudio que se acaba de describir. En él, además de los análisis explicados más arriba, se intentó, en pacientes en estadios avanzados, identificar factores de riesgo trombótico con objeto de identificar a los mejores candidatos a tromboprofilaxis. De los más de 20 factores evaluados, solo la edad y el tabaquismo se asociaban con las trombosis. Ni siquiera se observó una asociación con la escala Khorana, aunque en este caso las características de los pacientes (edad ≤ 60 años) podrían en parte explicar el hallazgo. Además, al restringir el estudio a los eventos venosos, que son los que se prevendrían con el tratamiento anticoagulante, ni la edad ni el tabaquismo constituían ya factores de riesgo. Los autores concluyen que la tromboprofilaxis, por un lado, no es necesaria en los estadios precoces y, por otro, tampoco se justifica en los avanzados, si bien cabe puntualizar que estas conclusiones se ven condicionadas por la limitada utilidad demostrada por las herramientas predictivas clásicas. De hecho, la escala de Khorana tampoco resultó útil en una cohorte de 187 pacientes en quimioterapia por LH, ya que su valor predictivo positivo fue solo del 19% [20]. Las escalas ThroLy y TiC-LYMPHO podrían conducir a una mejora en la predicción del riesgo de TEV en el LH, algo que debe valorarse en estudios centrados específicamente en esta patología, ya que la representación de pacientes con LH era menor.