2. Tromboembolismo venoso en neoplasias hematológicas

2.1. Tromboembolismo venoso en leucemias

2.1.1. Tromboembolismo venoso en leucemia aguda linfoblástica

En la leucemia linfoblástica aguda (LLA), las células leucémicas poseen una actividad protrombótica notable. Además de activar a las plaquetas, liberan micropartículas que exponen superficies procoagulantes y expresan factor tisular. Finalmente, la masiva muerte celular asociada a los tratamientos induce la liberación de moléculas como ADN o ARN, o estructuras como las neutrophil extracellular traps (NET), cargadas negativamente y, por tanto, capaces de activar la coagulación.

Por otro lado, los fármacos quimioterápicos pueden limitar la tromborresistencia del endotelio y dañar el hígado, con la consiguiente pérdida de capacidad de producción de anticoagulantes naturales. De hecho, se considera que la L-asparaginasa (L-ASA), que constituye la piedra angular de la mayor parte de los protocolos de tratamiento de estos pacientes, es uno de los principales factores de riesgo para el desarrollo de TEV. L-ASA funciona en LLA al deplecionar la asparagina y reducir así el crecimiento de las células leucémicas, pero ocasiona complicaciones trombóticas al asociarse su uso con niveles disminuidos de factores procoagulantes –factor V (FV), FVII, FVIII, FIX, FX y FXI–, fibrinógeno, plasminógeno, proteína C, proteína S y, en especial, antitrombina (AT). El nadir de AT suele ocurrir a los 10 días posteriores a la administraciónde L-ASA y a las 3 semanas tras la administración de la forma pegilada de L-ASA (Peg-L-ASA), con una mediana del nadir de AT entorno al 51% (rango intercuartílico –RIQ–: 45-58%). Este cambio en el equilibrio hemostático inducido por asparaginasa resulta en un aumento en la generación de trombina junto con una disminución en su inhibición.

La incidencia del TEV en LLA varía entre 2,1 y 17,7% (Tabla 1). En un metaanálisis de 13 estudios prospectivos con 323 pacientes adultos con LLA, la incidencia de TEV fue colectivamente del 5,9% (intervalo de confianza –IC– del 95%: 3,5 a 9,2) durante la fase de inducción del tratamiento [3]. En población infantil con LLA, la incidencia de TEV fue del 4,8% en 1.280 niños incluidos en 17 estudios prospectivos [4].

Con frecuencia, el TEV coincide con la administración de L-ASA y corticosteroides. En un estudio italiano de 379 pacientes con LLA, la incidencia de TEV a los 6 meses fue del 10,6% y los pacientes que recibieron L-ASA tuvieron un riesgo 4,9 veces mayor de TEV [5]. En el estudio CAPELAL de 214 pacientes adultos con LLA o linfoma linfoblástico, ocurrieron 20 eventos trombóticos (9,3%) entre 2 y 35 días después de la primera inyección de L-ASA y tras una mediana de 4 inyecciones de L-ASA [6].

Otros factores asociados independientemente con TEV en la LLA del adulto incluyen la presencia de catéter venoso central (CVC), la presencia del cromosoma Filadelfia, la edad mayor de 40 años, la presencia de una neoplasia hematológica adicional, la administración de fibrinógeno y, para las mujeres, la terapia hormonal (Tabla 1).

Si bien se cree que una disminución en la AT tras la administración de asparaginasa contribuye al TEV, el nadir de la AT es similar entre aquellos que desarrollan TEV en comparación con aquellos que no lo hacen. Además, la ausencia de ensayos clínicos aleatorizados en adultos para evaluar la eficacia de la reposición de AT de manera rutinaria impide conocer si la AT reduce el riesgo de TEV en pacientes con LLA que reciben asparaginasa. Un análisis conjunto de 6 estudios observacionales que compararon las tasas de TEV entre aquellos pacientes adultos con LLA que recibieron tratamiento con AT en comparación con los que no recibieron AT mostró que en 5 de los 6 estudios hubo menos TEV en las cohortes de AT –riesgo relativo (RR): 0,4 (IC del 95%: 0,19-0,81)–. En la mayoría de estos estudios el umbral de AT para iniciar tratamiento sustitutivo era del 50 al 60% con un nivel objetivo de AT entorno al 100% [7].

Las escasas evidencias disponibles hasta el momento de tromboprofilaxis con heparina de bajo peso molecular (HBPM) en pacientes adultos con LLA muestran resultados contradictorios (Tabla 2). Recientemente, se ha presentado un trabajo unicéntrico y retrospectivo que compara el impacto de la profilaxis anticoagulante con HBPM sobre la incidencia de complicaciones hemorrágicas y trombóticas en 2 cohortes de pacientes adultos con LLA Ph negativa que recibieron esquemas de tratamiento con L-ASA [8]. De los 125 pacientes en el grupo de tromboprofilaxis, 17 (13,6%) desarrollaron TEV durante la fase de intensificación, mientras que 27 de 99 pacientes (27,3%) en la cohorte de control (sin tromboprofilaxis) experimentaron al menos un evento trombótico (p = 0,01). Además, la profilaxis anticoagulante no indujo un mayor número de complicaciones hemorrágicas y ningún paciente experimentó eventos de sangrado de grado ≥ 3.

Otro reciente estudio de profilaxis antitrombótica en pacientes adultos con LLA incluidos en el estudio prospectivo multicéntrico GRAALL-2005 describe los riesgos potenciales de la suplementación con fibrinógeno, mientras que el plasma fresco congelado y la heparina parecían ineficaces en prevenir el TEV. A pesar de la extensa suplementación con AT en este trabajo (hasta el 87%), muchos pacientes experimentaron TEV [9]. No obstante, existen limitaciones en el tamaño muestral de este trabajo que impiden extraer una conclusión sólida. Un reciente metaanálisis que abarca varios cánceres hematológicos sí refleja una reducción notable de los eventos trombóticos entre los pacientes con LLA que recibieron tratamiento anticoagulante [10]. Actualmente, 2 estudios aleatorizados examinaran el beneficio potencial de la tromboprofilaxis, uno de ellos con HBPM y otro ensayo con apixabán (# NCTO2369653), en niños con LLA.

Finalmente, merece la pena reseñar una encuesta llevada a cabo entre clínicos estadounidenses que trataban a pacientes con leucemia aguda, ya que constituye una prueba de la necesidad de consensuar criterios en cuanto a la profilaxis anticoagulante en este contexto: aunque el número de casos en los que se administró profilaxis fue, globalmente, similar en los estadios de inducción y de consolidación, con entre un 40 y un 50% de los pacientes que recibían HBPM durante ambas fases, un número importante de facultativos declaró emplear tromboprofilaxis solo durante la inducción y un número similar utilizarla únicamente durante la consolidación. Sí existía más consenso a la hora de decidir el umbral de plaquetas bajo el cual no se anticoagularía al paciente: este era de 50.000/μL en el 60% de los casos y de 30.000/μL en el 26%. En definitiva, no existen evidencias suficientes que hayan permitido establecer unas pautas consensuadas concretas, ni acerca de cuándo emplear tromboprofilaxis, ni acerca de qué patrón terapéutico utilizar.