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2.4. Tromboembolismo venoso en neoplasias mieloproliferativas crónicas Ph negativas
2.4.1. Tromboembolismo venoso en trombocitemia esencial
Al igual que sucede con otras neoplasias mieloproliferativas, existe una clara asociación entre la trombocitemia esencial (TE) y el incremento del riesgo trombótico. De hecho, el principal objetivo del tratamiento de la TE es la prevención de complicaciones tromboembólicas. Si la incidencia de TEV en la población general oscila entre 0,1 y 0,2 eventos por 100 pacientes por año, para esta patología se ha estimado entre 0,6 y 1 por 100 pacientes por año [32]. En cuanto a su localización, las mayores diferencias, en cuanto a incidencia, en comparación con personas que no padecen la enfermedad, se observan en trombosis en territorio esplácnico y trombosis cerebral. Por otra parte, la particular relevancia del papel de las plaquetas en la formación de coágulos arteriales justifica la mayor incidencia de eventos en ese territorio con respecto al venoso, entre 2 y 3 veces más.
Aunque los mecanismos protrombóticos concretos que operan en la TE no se han establecido con precisión, cabe destacar el papel que se atribuye a los neutrófilos. Se ha demostrado que, en estos pacientes, estos se encuentran activados de modo persistente, lo cual cursa en paralelo con un incremento del daño endotelial y con la presencia de sustancias protrombóticas en cantidades anormalmente elevadas. Además de un presumible incremento en la concentración de NET, la sobreactivación induce un incremento relevante de los niveles circulantes de agregados de neutrófilos y plaquetas. Otros agentes que pueden jugar un papel en la formación de trombos en la TE son las micropartículas, ya que se ha documentado la presencia de niveles elevados de estas, de origen plaquetario y endotelial, en estos pacientes, especialmente en presencia de otros factores de riesgo trombótico. Además, recientemente se ha propuesto que la fibrina exhibiría un fenotipo más protrombótico, lo cual se debería, entre otras causas, a una menor eficacia de la fibrinólisis.
En lo que a factores de riesgo trombótico se refiere, un amplio estudio identificó al sexo masculino como el único de ellos asociado a las trombosis venosas [33]. En el mismo análisis sí se documentó un número mayor de factores de riesgo asociados a la trombosis arterial, entre ellos la edad superior a los 60 años, historia de trombosis, leucocitosis, presencia de la mutación JAK2-V617F y algunos factores clásicos de riesgo cardiovascular como tabaquismo, hipertensión o diabetes mellitus. Curiosamente, los recuentos plaquetarios > 1 × 106/μL se asociaron con una disminución del riesgo de trombosis arterial. Finalmente, cabe añadir que se ha observado que existe un efecto protrombótico aditivo en los pacientes con trombofilia hereditaria que presentan la mutación JAK2-V617F.
La prevención de las complicaciones trombóticas constituye el objetivo principal del tratamiento de la TE, por lo que es importante calibrar el riesgo que corre cada paciente concreto, con el fin de individualizar la terapia anticoagulante. A lo largo de los años se han ido proponiendo diversos métodos de estratificación. Inicialmente, se hablaba de pacientes de bajo o de alto riesgo trombótico según tuvieran una edad por debajo de 60 años y ausencia de historia previa de trombosis, o una edad superior a los 60 años y/o historia previa de trombosis, respectivamente. Sin embargo, posteriormente se identificaron nuevas variables a incorporar a los criterios de estratificación del riesgo. En el curso del estudio en una cohorte de 535 pacientes, se añadieron a la escala los factores de riesgo cardiovascular y la mutación JAK2-V617F, a los que se asignaron 1 y 2 puntos, respectivamente. A la edad se le asignaba 1 punto y a la historia previa de trombosis 2. Con estos criterios se estableció un total de 3 categorías de riesgo: bajo, intermedio y alto, y se estudió su eficacia, en cuanto a potencial predictivo de futuros episodios trombóticos, en 2 cohortes de validación, una interna y otra externa, de 356 y 329 pacientes, respectivamente. La nueva estratificación, conocida como IPSET-thrombosis, que asignaba un riesgo trombótico del 1,03, el 2,35 y el 3,56% de los pacientes por año a las categorías de riesgo bajo, intermedio y alto, respectivamente, superaba en capacidad predictiva a la escala convencional que solo contemplaba la edad y la historia previa trombótica [34]. Posteriormente, se introduciría un matiz a esta escala con la adición de una cuarta categoría, correspondiente a riesgo muy bajo.
Estas mejoras en la escala de valoración del riesgo trombótico permitirán una profilaxis más eficaz. De todos modos, aunque en un estudio de validación de esta nueva escala en 585 pacientes con TE se ha llegado a la conclusión de que existe una buena discriminación entre las categorías de riesgo muy bajo vs. riesgo bajo, y de riesgo intermedio vs. riesgo alto, se necesitan más estudios prospectivos que faciliten la toma de decisiones ante disyuntivas como el uso del AAS en pacientes de riesgo muy bajo, la administración de este 2 veces al día en los de riesgo bajo o el empleo de terapia citorreductora en los pacientes de riesgo bajo o intermedio. Asimismo, no se debe olvidar que la tasa de eventos trombóticos asociados a la cirugía en las neoplasias mieloproliferativas constituye un problema a pesar de la tromboprofilaxis. En concreto, un estudio ha documentado un porcentaje particularmente alto de trombosis arteriales, no tanto de TEV, asociadas a la cirugía en la TE (5,3 y 1,1%, respectivamente) [35].
No existen ensayos clínicos aleatorizados que hayan explorado la utilidad del AAS en la TE. Datos observacionales mostraron que en los pacientes con TE de bajo riesgo y mutaciones de CALR, el AAS no afectó al riesgo trombótico; sin embargo, la terapia antiplaquetaria sí redujo la incidencia de trombosis en pacientes con JAK2V617F y/o pacientes con factores de riesgo cardiovascular.