Módulo 2

2.3. Tromboembolismo venoso en mieloma múltiple

El mieloma múltiple (MM) es uno de los cánceres hematológicos más frecuentemente asociados con el riesgo de TEV. Dos datos que certifican esta afirmación son, por un lado, el incremento de dicho riesgo en 7,5 veces en pacientes con MM durante el primer año posterior al diagnóstico, en comparación con la población control, en un estudio que involucró a unas 90.000 personas; por otro lado, la incidencia de TEV de 22,6 casos por 1.000 personas con MM por año documentada en una serie danesa [25].

En el MM, los TEV suceden con mayor frecuencia durante la fase inicial del tratamiento, siendo menos habituales en otras situaciones, incluidas las recaídas [26]. Entre los mecanismos involucrados se encuentran, en mayor o menor medida, los expuestos anteriormente para otros cánceres hematológicos: citocinas proinflamatorias, micropartículas que exponen factor tisular o liberación de estructuras celulares con carga negativa, y además existen otros más específicos de esta patología: formación de agregados de IgG o IgA que incrementan la viscosidad sanguínea, niveles elevados de FVIII y factor de von Willebrand, resistencia a la proteína C aun en ausencia de factor V Leiden y acciones directas de la propia proteína M, que puede comportarse como un anticuerpo procoagulante y que puede además reducir la eficacia del sistema fibrinolítico o interferir en otras vías de la hemostasia. También existen, como veremos a continuación, factores de riesgo asociados a las características clínicas de cada paciente y a la naturaleza de las terapias quimioterápicas específicas de esta patología.

Entre los factores de riesgo relacionados con el propio paciente cabe destacar la edad avanzada, historia de trombosis previa, obesidad, inmovilización, infecciones concomitantes, comorbilidades mayores, cirugía y terapia hormonal. Por otro lado, es abundante la información acerca de los factores de riesgo de TEV en relación con el tratamiento del MM: además de los relacionados con el uso de un CVC o eritropoyetina (EPO), deben destacarse los relacionados con los nuevos regímenes terapéuticos implementados durante la última década. De hecho, el TEV es una de las mayores complicaciones asociadas al uso de agentes inmunomoduladores (IMiDs) como talidomida y sus derivados lenalidomida y pomalidomida. Talidomida o lenalidomida en monoterapia no contribuyen de manera significativa al riesgo basal de TEV (en torno al 3-4%), pero puede aumentar notablemente hasta el 26% con la adición de dosis altas de dexametasona o poliquimioterapia.

En la Figura 1 se presentan ampliamente las tasas de TEV en pacientes con MM que reciben esquemas actuales de tratamiento con IMiD. Debido a las altas tasas de TEV en los primeros ensayos clínicos con IMiD, el uso de tromboprofilaxis fue obligatorio en los estudios que involucraron IMiDs asociados a esteroides o poliquimioterapia. Parece ser que el riesgo de TEV asociado a IMiD persiste en el tiempo y no disminuye a medida que aumenta la duración de la exposición. Por el contrario, parece que el uso de los inhibidores del proteasoma bortezomib o carfilzomib podría tener un efecto tromboprotector. Con elotuzumab, daratumumab o ixazomib, aprobados recientemente para pacientes con MM, no parece que aumente el riesgo basal de TEV.

Conforme al riesgo significativo de TEV en MM, en especial con el uso IMiD, diferentes grupos de trabajo han redactado directrices, basadas en opiniones de expertos, sobre la prevención del TEV en MM, incluso en pacientes que reciben regímenes no basados en IMiD (Tabla 7). En este sentido, las pautas del International Myeloma Working Group (IMWG)/European Myeloma Network (EMN)/National Comprehensive Cancer Network (NCCN) son ampliamente utilizadas en todos los ensayos clínicos que utilizan IMiD. Otros modelos de riesgo de TEV son el score Khorana, el IMPEDE VTE [27] y el SAVED [28]. La escala clásica de Khorana no sirve en MM. El modelo IMPEDE VTE para pacientes con MM se construyó utilizando datos retrospectivos de 4.446 pacientes con MM (Tabla 7). IMPEDE VTE identifica 3 grupos de riesgo y la incidencia acumulada de TEV a los 6 meses de iniciar el tratamiento para el MM fue del 3,3% para el grupo de bajo riesgo, del 8,3% para el grupo intermedio y del 15,2% para el grupo de alto riesgo. El sistema IMPEDE VTE ha sido validado externamente. El segundo de los modelos de riesgo de TEV es el SAVED, creado para su utilización exclusiva en pacientes con MM que reciben regímenes basados en IMiD [28]. Utiliza 5 variables (cirugía, raza asiática, TEV previo, edad superior a 80 años y la utilización de dexametasona) y permite estratificar a los pacientes en bajo o alto riesgo de TEV. Al igual que el IMPEDE VTE, SAVED ha sido validado externamente y según sus autores posee un mayor poder discriminativo que el algoritmo propuesto por las directrices NCCN. Recientemente, se ha desarrollado una nueva herramienta de predicción del riesgo de TEV en MM con 5 componentes, denominada puntuación PRISM, que incluye las siguientes variables: TEV previa, cirugía previa, uso de fármacos inmunomoduladores, citogenética metafásica anormal y raza negra. Por primera vez se incorporan las alteraciones genéticas del tumor en la predicción del TEV en MM [29]. PRISM requiere validación externa.

En el MM existen más evidencias documentadas del papel de la profilaxis anticoagulante en la prevención del TEV. Inicialmente, se llevaron a cabo estudios que, aunque no compararan la eficacia de diversos fármacos entre sí y no fueran aleatorizados, permitieron obtener hallazgos de interés. Los resultados más esperanzadores se consiguieron con las HBPM en el ámbito de los IMiD. Por el contrario, los regímenes profilácticos con antagonistas de la vitamina K no terminaron de ofrecer resultados satisfactorios. En una serie de ensayos en los que se empleó warfarina (~1-1,25 mg/día) para prevenir el riesgo trombótico asociado a la incorporación de talidomida al tratamiento con dexametasona u otros agentes quimioterápicos, no se observó una reducción significativa en la tasa de TEV. Finalmente, el hecho de que los nuevos IMiDs induzcan activación plaquetaria condujo a la utilización del AAS para evitar TEV asociados al empleo de talidomida y lenalidomida. Los resultados fueron alentadores, ya que dosis de ~80-100 mg/día redujeron notablemente la tasa de eventos venosos asociados a las combinaciones de lenalidomida con melfalán y prednisona, o de talidomida con antraciclina.

Posteriormente, se realizaron 2 estudios prospectivos aleatorizados que sí compararon la eficacia de diversas estrategias de profilaxis antitrombótica, por lo que sus hallazgos deberían poseer un valor añadido. De todos modos, los resultados no fueron particularmente esclarecedores. En uno de ellos se comparó la eficacia de una HBPM, enoxaparina a 40 mg/día, con el AAS, a 100 mg/día, en una cohorte de pacientes con MM que iban a ser tratados inicialmente con lenalidomida y dexametasona, para continuar con un régimen de consolidación con lenalidomida, prednisona y melfalán. No existieron diferencias significativas entre ambos patrones de profilaxis, aunque el porcentaje de TEV fue mayor con AAS (2,3 vs. 1,2% con enoxaparina) [30]. En el otro ensayo los resultados reflejan, en cierto modo, lo sucedido en los estudios iniciales, que permitían intuir una superioridad de la HBPM sobre la warfarina. Se compararon enoxaparina (40 mg/día), AAS (100 mg/día) y warfarina (1,25 mg/día) en pacientes con MM tratados con talidomida más dexametasona, o con talidomida más bortezomib, melfalán y prednisona, según estos fueran menores o mayores de 65 años, respectivamente [31]. Aunque las diferencias entre los 3 regímenes no llegaron a ser significativas, la HBPM y el AAS tendieron a mostrarse más eficaces que la warfarina, especialmente en los pacientes ancianos.