​2. Topografía y cronología de las lesiones de esclerosis múltiple

Las lesiones desmielinizantes en la EM se diseminan a lo largo del SNC principalmente en la sustancia blanca periventricular, los nervios ópticos, la corteza subpial, las leptomeninges, la región yuxtacortical, la médula espinal, el tálamo, el tronco encefálico, el cerebelo y la retina. Dichas lesiones evolucionan de manera diferente durante las fases tempranas y avanzadas de la enfermedad y, dentro de cada fase, coexisten placas en diferentes etapas de actividad desmielinizante Frischer JM, Weigand SD, Guo Y, Kale N, Parisi J E, Pirko I, et al. Clinical and pathological insights into the dynamic nature of the white matter multiple sclerosis plaque. Ann Neurol. 2015;78(5):710-21. [Pubmed][1]    .

​2.1. Lesiones de sustancia blanca

Se han descrito varios tipos de placas desmielinizantes en función de su actividad y cronología: activas (agudas y crónicas), latentes, inactivas y remielinizadas. Las placas activas son más comunes en la EM temprana con brotes, mientras que las placas latentes e inactivas son predominantes en los pacientes con formas progresivas de la enfermedad Frischer JM, Weigand SD, Guo Y, Kale N, Parisi J E, Pirko I, et al. Clinical and pathological insights into the dynamic nature of the white matter multiple sclerosis plaque. Ann Neurol. 2015;78(5):710-21. [Pubmed][1]     Popescu BFG, Lucchinetti CF. Pathology of Demyelinating Diseases. Annu Rev Pathol Mech Dis. 2012;7(1):185-217. [Pubmed][2]    . Las placas activas representan el sustrato patológico de los brotes clínicos Frischer JM, Weigand SD, Guo Y, Kale N, Parisi J E, Pirko I, et al. Clinical and pathological insights into the dynamic nature of the white matter multiple sclerosis plaque. Ann Neurol. 2015;78(5):710-21. [Pubmed][1]     Popescu BFG, Lucchinetti CF. Pathology of Demyelinating Diseases. Annu Rev Pathol Mech Dis. 2012;7(1):185-217. [Pubmed][2]     Popescu BFG, Pirko I, Lucchinetti CF. Pathology of multiple sclerosis: where do we stand? Contin Lifelong Learn Neurol. 2013;19(4):901-21. [Pubmed][3]      y van disminuyendo conforme avanza la enfermedad, siendo el 75% del total en los pacientes con menos de 1 año desde el diagnóstico y prácticamente inexistentes en pacientes con 30 años de evolución de la enfermedad. Las placas latentes se encuentran más probablemente después de 10 años desde el diagnóstico, y a los 30 años desde el inicio de la enfermedad predominan las placas inactivas Frischer JM, Weigand SD, Guo Y, Kale N, Parisi J E, Pirko I, et al. Clinical and pathological insights into the dynamic nature of the white matter multiple sclerosis plaque. Ann Neurol. 2015;78(5):710-21. [Pubmed][1]    .

Los infiltrados inflamatorios están presentes en casi todos los tipos de lesiones y etapas de la EM, pero el grado de infiltración disminuye con la edad y con la progresión de la enfermedad. Una placa activa va disminuyendo su edema, inflamación e infiltración por macrófagos y microglía gradualmente hasta convertirse en una placa inactiva. En las lesiones inactivas, el infiltrado inflamatorio perivascular no es tan intenso para producir una alteración de la barrera hematoencefálica (BHE) que pueda ser visible con gadolinio en la resonancia magnética (RM). Posteriormente, los astrocitos producen fibras gliales y se produce la formación de una cicatriz glial que ocupa gran parte de la placa desmielinizada.

A continuación, se describirán las características principales de cada uno de los tipos de placas desmielinizantes de sustancia blanca. En la Figura 1 se muestra un esquema de las lesiones agudas y crónicas de la sustancia blanca en EM.

​2.1.1. Lesiones activas agudas

Las placas desmielinizantes activas agudas se caracterizan por:

• Hipercelularidad predominantemente de macrófagos distribuidos a lo largo de la lesión “mar de macrófagos”, dentro de los cuales existen restos de mielina producto de la fagocitosis y la degradación.

El tiempo de evolución de una placa desmielinizante aguda se puede determinar por la presencia o ausencia de los diferentes productos de degradación de la mielina de acuerdo con el orden en que son degradados por los macrófagos Popescu BFG, Pirko I, Lucchinetti CF. Pathology of multiple sclerosis: where do we stand? Contin Lifelong Learn Neurol. 2013;19(4):901-21. [Pubmed][3]    . Las proteínas menores de la mielina como la 2'3' cyclic nucleotide 3'phosphodiesterase (CNPasa), la glicoproteína de la mielina de los oligodendrocitos o la glicoproteína asociada a la mielina (MAG) son degradadas dentro de los 3 primeros días y su presencia dentro de los macrófagos indica desmielinización activa temprana. Por otro lado, las proteínas principales de la mielina como la proteína proteolipídica (PLP) o la proteína básica de mielina (MBP) pueden estar presentes en los macrófagos hasta 10 días después de iniciado el proceso desmielinizante, ya que son degradadas de forma más lenta.

• Infiltrado inflamatorio. Los infiltrados inflamatorios perivasculares y parenquimatosos de las lesiones activas están compuestos principalmente por linfocitos T CD8+ y CD4+ Lassmann H. Mechanisms of white matter damage in multiple sclerosis. Glia. 2014;62(11):1816-30. [Pubmed][4]    , linfocitos B y células plasmáticas, además de los macrófagos activados/microglía Frischer JM, Bramow S, Dal-Bianco A, Lucchinetti C, Rauschka H, Schmidbauer M, et al. The relation between inflammation and neurodegeneration in multiple sclerosis brains. Brain. 2009;132(5):1175-89. [Pubmed][5]    . Adicionalmente, existe una alteración en la BHE que permite la infiltración de células inflamatorias en el SNC y se produce un edema vasogénico en las lesiones tempranas Popescu BFG, Pirko I, Lucchinetti CF. Pathology of multiple sclerosis: where do we stand? Contin Lifelong Learn Neurol. 2013;19(4):901-21. [Pubmed][3]    .
• Preservación axonal relativa Popescu BFG, Lucchinetti CF. Pathology of Demyelinating Diseases. Annu Rev Pathol Mech Dis. 2012;7(1):185-217. [Pubmed][2]    . En una lesión cerebral secundaria a isquemia, el daño axonal y el mielínico se producen en la misma medida, mientras que en las lesiones desmielinizantes existe daño mielínico con una relativa preservación de los axones. A pesar de esto, el daño axonal agudo se ha podido documentar en las lesiones agudas dada la acumulación de la proteína precursora del amiloide y la pérdida en el número de los axones.
• Proliferación astrocitaria Popescu BFG, Lucchinetti CF. Pathology of Demyelinating Diseases. Annu Rev Pathol Mech Dis. 2012;7(1):185-217. [Pubmed][2]    Popescu BFG, Pirko I, Lucchinetti CF. Pathology of multiple sclerosis: where do we stand? Contin Lifelong Learn Neurol. 2013;19(4):901-21. [Pubmed][3]    . Los astrocitos en las lesiones activas proliferan, aumentan su tamaño y presentan cambios en su citoplasma (homogeneización eosinófila) con numerosos procesos fibrilares. Estos astrocitos hipertróficos forman una matriz en la que las demás células inflamatorias pueden estar suspendidas. Pueden encontrarse astrocitos mitóticos.
• Variable destrucción oligodendroglial. Algunos estudios neuropatológicos de la EM sugieren que los oligodendrocitos se destruyen preferentemente en las lesiones agudas. Sin embargo, la lesión oligodendroglial es variable, con numerosos oligodendrocitos presentes en algunas lesiones, que a menudo muestran signos de remielinización temprana concurrente.

2.1.1.1. Patrones inmunopatológicos y heterogeneidad patológico-clínica

Existe un alto grado de heterogeneidad en las lesiones en la EM entre pacientes (heterogeneidad interindividual), entre lesiones en el mismo paciente (heterogeneidad intraindividual) y con el tiempo o según el estadio de la enfermedad (heterogeneidad temporal) Metz I, Weigand SD, Popescu BFG, Frischer JM, Parisi J, Guo Y, et al. Pathologic Heterogeneity Persists in Early Active Multiple Sclerosis Lesions. Ann Neurol. 2014;75(5):728-38. [Pubmed][6]    . No hay hoy por hoy una clara relación entre los diferentes patrones de lesión en la EM y el fenotipo clínico o el curso de la enfermedad.

De acuerdo a las características inmunocitoquímicas, se ha propuesto una clasificación de los tipos de lesiones que define 4 inmunopatrones fundamentales (I-IV) Lucchinetti C, Bruck W, Parisi J, Bernd S, Moses R, Hans L. Heterogeneity of multiple sclerosis lesions: implications for the pathogenesis of demyelination. Ann Neurol. 2001;47(6):707-17. [Pubmed][7]     (Figura 2). Los 2 primeros sugieren un mecanismo desmielinizante inflamatorio, mientras que los 2 últimos son más compatibles con oligodendropatía. En publicaciones recientes, el patrón IV ha cobrado menor interés y se describe dentro del patrón III.

• Patrón I. Se encuentra en aproximadamente el 15% de las biopsias realizadas a pacientes con EM Popescu BFG, Lucchinetti CF. Pathology of Demyelinating Diseases. Annu Rev Pathol Mech Dis. 2012;7(1):185-217. [Pubmed][2]    . Son lesiones caracterizadas por desmielinización activa con igual pérdida de todos los componentes de la mielina asociada a inflamación con predominio de T (células CD4+ y CD8+) y macrófagos/microglía activados. Son típicamente perivenulares. En este patrón existe ausencia de depósitos de inmunoglobulinas y de activación del complemento, por lo que se plantea que la destrucción de la mielina pueda estar mediada por factores tóxicos producidos por macrófagos activados. El borde de la lesión es más activo, con pérdida variable de oligodendrocitos, mientras que en el centro de la placa se evidencia menor actividad con una mayor reaparición de precursores de oligodendrocitos y una alta incidencia de remielinización Lucchinetti C, Bruck W, Parisi J, Bernd S, Moses R, Hans L. Heterogeneity of multiple sclerosis lesions: implications for the pathogenesis of demyelination. Ann Neurol. 2001;47(6):707-17. [Pubmed][7]    .
• Patrón II. Están presentes en el 58% de las autopsias realizadas a pacientes con EM Popescu BFG, Pirko I, Lucchinetti CF. Pathology of multiple sclerosis: where do we stand? Contin Lifelong Learn Neurol. 2013;19(4):901-21. [Pubmed][3]    . Presentan las mismas características que las encontradas en el patrón I con marcada desmielinización activa perivenular sobre un fondo inflamatorio de células T y macrófagos. También presentan mayor pérdida oligodendroglial en los bordes de la lesión y sombras de remielinización central pero, a diferencia del patrón I, estas lesiones se caracterizan por el depósito de inmunoglobulinas (principalmente IgG) y la activación del complemento (C9neo) en los sitios de destrucción activa de la mielina Lucchinetti C, Bruck W, Parisi J, Bernd S, Moses R, Hans L. Heterogeneity of multiple sclerosis lesions: implications for the pathogenesis of demyelination. Ann Neurol. 2001;47(6):707-17. [Pubmed][7]    . Estos hallazgos sugieren que la desmielinización en este tipo de lesiones es inducida por mecanismos mediados por anticuerpos y por el complemento, aunque el objetivo específico de estos anticuerpos no se ha identificado.

La MOG ha sido el antígeno diana más propuesto, dada su localización extracelular en la vaina de la mielina. Sin embargo, su presencia solo se ha documentado en una minoría de pacientes con EM, principalmente niños y con una enfermedad atípica. Es posible que los anticuerpos presentes en las lesiones de la EM vayan dirigidos contra otras dianas diferentes a la mielina y que la desmielinización sea un proceso secundario Popescu BFG, Pirko I, Lucchinetti CF. Pathology of multiple sclerosis: where do we stand? Contin Lifelong Learn Neurol. 2013;19(4):901-21. [Pubmed][3]    .

• Patrón III. Son encontradas en el 26% de los cerebros de los pacientes con EM Popescu BFG, Pirko I, Lucchinetti CF. Pathology of multiple sclerosis: where do we stand? Contin Lifelong Learn Neurol. 2013;19(4):901-21. [Pubmed][3]    . Se trata de lesiones mal definidas con presencia de infiltrado inflamatorio T y macrófago/microglía activada más una pérdida pronunciada de oligodendrocitos por apoptosis en el borde de la placa que se extiende hasta la sustancia blanca de apariencia normal. Se evidencia desmielinización en la que los macrófagos se encuentran cargados de productos de degradación de proteínas menores de la mielina como MAG y CNPasa, mientras que otros componentes se encuentran preservados (PLP, MBP, MOG). El centro de la placa está inactivo, con ausencia de oligodendrocitos y de sombras de remielinización. Estas lesiones carecen de depósitos de inmunoglobulina y activación del complemento, y no presentan una localización perivenular. Se evidencia también una mayor afectación de la porción más distal del cuerpo celular del oligodendrocito, lo que sugiere una oligodendrogliopatía primaria que conduce a una degeneración retrógrada de los procesos distales de los oligodendrocitos afectados. Estos cambios histopatológicos son similares a los encontrados en lesiones inflamatorias inducidas por virus, tóxicos (cuprizona), hipoxia y se cree que son generadas por especies reactivas de oxígeno y disfunción mitocondrial Popescu BFG, Lucchinetti CF. Pathology of Demyelinating Diseases. Annu Rev Pathol Mech Dis. 2012;7(1):185-217. [Pubmed][2]    .
• Patrón IV. Es el patrón más infrecuente, encontrado únicamente en el 1% de las biopsias de pacientes con EM Popescu BFG, Lucchinetti CF. Pathology of Demyelinating Diseases. Annu Rev Pathol Mech Dis. 2012;7(1):185-217. [Pubmed][2]    Popescu BFG, Pirko I, Lucchinetti CF. Pathology of multiple sclerosis: where do we stand? Contin Lifelong Learn Neurol. 2013;19(4):901-21. [Pubmed][3]    . Se caracterizan por una desmielinización asociada a una profunda muerte oligodendroglial no apoptótica en la sustancia blanca alrededor de la placa, lo que sugiere una vulnerabilidad de los oligodendrocitos a la acción tóxica de la inflamación por un probable trastorno metabólico primario.

Un estudio (Barnett y Prineas) que evaluó material de autopsia de 12 pacientes que fallecieron poco después de un brote evidenció que en los pacientes con brotes muy recientes había un predominio de lesiones del patrón III con poca inflamación y predominio de la apoptosis oligodendroglial y la activación microglial, mientras que, en pacientes con brotes más avanzados, las lesiones pertenecían predominantemente al patrón II, con depósito de inmunoglobulinas y complemento. Este hallazgo llevó a los autores a postular que el evento inicial de las lesiones era la apoptosis oligodendroglial y que la infiltración por macrófagos y linfocitos era un proceso reactivo. Adicionalmente, postularon que la heterogeneidad de las lesiones en un mismo paciente se debe a la cronología de las mismas y no a diferentes mecanismos fisiopatológicos Popescu BFG, Pirko I, Lucchinetti CF. Pathology of multiple sclerosis: where do we stand? Contin Lifelong Learn Neurol. 2013;19(4):901-21. [Pubmed][3]    .

Esta hipótesis se ve poco respaldada debido a la falta de correlación entre los diferentes patrones de lesión y el tiempo de evolución de la enfermedad, y se plantea una hipótesis alternativa en la que los diferentes patrones de lesión son específicos para subgrupos individuales de pacientes y permanecen estables a lo largo del tiempo(6). Este concepto se denomina heterogeneidad interindividual y ha llevado a un cambio fundamental en la aproximación a la patología de la EM, en el que tanto un ataque inmunitario inicial como eventos neurodegenerativos pueden desencadenar procesos que deriven en lesiones activas que parecen converger en un desenlace común, la pérdida neuroaxonal.

​2.1.2. Placas activas crónicas

Las placas activas crónicas son lesiones desmielinizantes con márgenes bien definidos con una gran concentración de macrófagos cargados de mielina y microglía activada en los bordes de la placa y que va disminuyendo hacia al centro hipocelular inactivo densamente gliótico. En estas lesiones, al igual que en las lesiones activas agudas, también existe una preservación axonal relativa Popescu BFG, Lucchinetti CF. Pathology of Demyelinating Diseases. Annu Rev Pathol Mech Dis. 2012;7(1):185-217. [Pubmed][2]    .

​2.1.3. Placas latentes

Las placas latentes tienen un centro inactivo rodeado por un borde de macrófagos/microglía activados, pocos de los cuales contienen productos de degradación de la mielina Popescu BFG, Lucchinetti CF. Pathology of Demyelinating Diseases. Annu Rev Pathol Mech Dis. 2012;7(1):185-217. [Pubmed][2]    .

​2.1.4. Placas inactivas

Son lesiones completamente desmielinizadas, hipocelulares, con pérdida sustancial de axones y oligodendrocitos, y con importante astrogliosis. Existe mínima infiltración por macrófagos, microglía y linfocitos Popescu BFG, Lucchinetti CF. Pathology of Demyelinating Diseases. Annu Rev Pathol Mech Dis. 2012;7(1):185-217. [Pubmed][2]    . La ausencia de residuos de la mielina dentro de los macrófagos caracteriza a las lesiones inactivas, pero estas pueden contener vacuolas con los componentes lipídicos neutros de la mielina que son incapaces de digerir Popescu BFG, Pirko I, Lucchinetti CF. Pathology of multiple sclerosis: where do we stand? Contin Lifelong Learn Neurol. 2013;19(4):901-21. [Pubmed][3]    .

​2.1.5. Placas remielinizadas

Son lesiones bruscamente circunscritas con reducción oligodendroglial, pero no ausencia de mielina y corresponden a placas con presencia de remielinización Popescu BFG, Lucchinetti CF. Pathology of Demyelinating Diseases. Annu Rev Pathol Mech Dis. 2012;7(1):185-217. [Pubmed][2]    . Presentan axones cubiertos por vainas de mielina desproporcionadamente delgadas y poco densas. Este tipo de lesiones son frecuentes en los pacientes con EM recidivante-remitente (EMRR) y secundariamente progresiva (EMSP) y se encuentran hasta en el 40% de las muestras de pacientes con EM avanzada Popescu BFG, Lucchinetti CF. Pathology of Demyelinating Diseases. Annu Rev Pathol Mech Dis. 2012;7(1):185-217. [Pubmed][2]    .