​2.2. Patología cortical y meníngea

La evaluación del número, el tamaño y la topografía de las lesiones cerebrales en la EM se ha realizado clásicamente a través de la RM convencional o a través del estudio de muestras de anatomía patológica. La RM convencional no permite la detección de lesiones desmielinizantes corticales in vivo y las tinciones de lípidos convencionales en anatomía patológica no alcanzan una sensibilidad suficiente para detectar cambios en la densidad de la mielina de la sustancia gris. Estas circunstancias han hecho que la afectación cortical en la EM se haya subestimado durante años.

Estudios recientes de inmunohistoquímica con el uso de nuevas tinciones para las proteínas de la mielina han hecho posible determinar con precisión la localización, el tamaño y la extensión de las lesiones corticales y se han descrito 3 tipos de lesiones corticales en función de su ubicación dentro de la corteza Popescu BFG, Lucchinetti CF. Pathology of Demyelinating Diseases. Annu Rev Pathol Mech Dis. 2012;7(1):185-217. [Pubmed][2]     Popescu BFG, Lucchinetti CF. Meningeal and cortical grey matter pathology in MS. BMC Neurol. 2012;12:11. [Pubmed][8]      (Figura 3):

• Las lesiones subpiales son el tipo más extenso y frecuente en la EM en general. Se extienden desde la superficie pial a la capa cortical III o IV, o hasta la anchura completa de la corteza, y puede implicar varios giros, lo que lleva al fenómeno denominado "desmielinización subpial generalizada" Popescu BFG, Lucchinetti CF. Pathology of Demyelinating Diseases. Annu Rev Pathol Mech Dis. 2012;7(1):185-217. [Pubmed][2]    . Este tipo de lesiones no han sido encontradas en otras patologías inflamatorias del SNC Lassmann H. Mechanisms of white matter damage in multiple sclerosis. Glia. 2014;62(11):1816-30. [Pubmed][4]    .
• Las lesiones intracorticales, que son pequeñas lesiones desmielinizadas perivasculares confinadas dentro de la corteza, con la preservación tanto de la corteza superficial como de la sustancia blanca adyacente Popescu BFG, Lucchinetti CF. Pathology of Demyelinating Diseases. Annu Rev Pathol Mech Dis. 2012;7(1):185-217. [Pubmed][2]     Popescu BFG, Lucchinetti CF. Meningeal and cortical grey matter pathology in MS. BMC Neurol. 2012;12:11. [Pubmed][8]    .
• Las lesiones leucocorticales, que involucran parte de sustancia gris y parte de la sustancia blanca con preservación de la corteza superficial Popescu BFG, Lucchinetti CF. Pathology of Demyelinating Diseases. Annu Rev Pathol Mech Dis. 2012;7(1):185-217. [Pubmed][2]     Popescu BFG, Lucchinetti CF. Meningeal and cortical grey matter pathology in MS. BMC Neurol. 2012;12:11. [Pubmed][8]    . En un estudio de muestras de pacientes con EM en estadios tempranos, las lesiones leucocorticales representaron el 50% de las lesiones corticales Lucchinetti CF, Popescu BFG, Bunyan RF, Moll NM, Roemer SF, Lassmann H, et al. Inflammatory cortical demyelination in early multiple sclerosis. N Engl J Med. 2011;365(23):2188-97. [Pubmed][9]    .

En un estudio de correlación de imágenes patológicas, se sugirió que la localización de las lesiones corticales está determinada por el suministro venoso cortical y, por ende, los vasos inflamados que dan origen a las lesiones intracorticales se ubican en las pequeñas venas penetrantes corticales, mientras que la inflamación vascular que origina las lesiones subpiales se localiza en las venas subpiales Filippi M, Rocca MA, Barkhof F, Brück W, Chen JT, Comi G, et al. Association between pathological and MRI findings in multiple sclerosis. Lancet Neurol. 2012;11(4):349-60. [Pubmed][10]      . El porcentaje de corteza que se desmieliniza en la EM varía dependiente del autor entre un 15 y un 70% y se habla de alcanzar un 90% en estadios avanzados de la enfermedad Filippi M, Rocca MA, Barkhof F, Brück W, Chen JT, Comi G, et al. Association between pathological and MRI findings in multiple sclerosis. Lancet Neurol. 2012;11(4):349-60. [Pubmed][10]      .

La pérdida axonal cortical en la EM es el resultado de la degeneración anterógrada o retrógrada de las lesiones de sustancia blanca, los ganglios basales o la propia corteza cerebral, así como de factores intrínsecos de los axones de sustancia gris, mientras que la desmielinización cortical ocurre de manera independiente de la desmielinización ocurrida en la sustancia blanca Popescu BFG, Pirko I, Lucchinetti CF. Pathology of multiple sclerosis: where do we stand? Contin Lifelong Learn Neurol. 2013;19(4):901-21. [Pubmed][3]    .

​2.2.1. Lesiones corticales en etapas tempranas de la esclerosis múltiple

Algunos pacientes con EM pueden presentar lesiones corticales como su primer evento desmielinizante y debe plantearse este diagnóstico diferencial en pacientes con una lesión cortical única. Su detección mediante las técnicas de RM convencionales es muy baja, especialmente para las lesiones subpiales e intracorticales. Existen nuevas técnicas de resonancia magnética, como la doble inversión-recuperación (DIR) y la RM de alto campo, que han mejorado la detección de este tipo de lesiones y su disponibilidad está aumentando en la práctica clínica habitual.

La patología cortical en EM es más frecuente cuanto más avanzada está la enfermedad, pero está presente desde etapas tempranas tanto en forma de placas desmielinizadas corticales como secundaria a la pérdida neuronal y la atrofia por degeneración retrógrada desde lesiones de sustancia blanca Popescu BFG, Lucchinetti CF. Meningeal and cortical grey matter pathology in MS. BMC Neurol. 2012;12:11. [Pubmed][8]    . En estadios tempranos de la EM, se ha documentado la aparición de lesiones corticales en un 38% de los pacientes, encontrando los 3 tipos de lesiones Lucchinetti CF, Popescu BFG, Bunyan RF, Moll NM, Roemer SF, Lassmann H, et al. Inflammatory cortical demyelination in early multiple sclerosis. N Engl J Med. 2011;365(23):2188-97. [Pubmed][9]    .

Las lesiones corticales de la EM temprana se han relacionado con un peor pronóstico en cuanto a la acumulación de discapacidad y pueden representar el sustrato patológico del deterioro cognitivo y la epilepsia Popescu BFG, Lucchinetti CF. Meningeal and cortical grey matter pathology in MS. BMC Neurol. 2012;12:11. [Pubmed][8]    . Se ha encontrado que son más inflamatorias que en la EM tardía y presentan características similares a las lesiones de sustancia blanca con intensa infiltración de macrófagos y linfocitos. La desmielinización activa de las lesiones corticales es frecuente y ha sido demostrada por la presencia de macrófagos cargados de mielina dentro de las placas. También existe una disrupción de la BHE. El sustrato patológico de la desmielinización cortical en la EM temprana parece ser la inflamación y se ha observado una lesión directa de los oligodendrocitos y las neuronas en relación con la intensa infiltración de macrófagos y linfocitos Lucchinetti CF, Popescu BFG, Bunyan RF, Moll NM, Roemer SF, Lassmann H, et al. Inflammatory cortical demyelination in early multiple sclerosis. N Engl J Med. 2011;365(23):2188-97. [Pubmed][9]    . La corteza cerebral en la EM temprana presenta una rápida capacidad de resolución de las lesiones inflamatorias y una más eficiente remielinización, atributos que van perdiéndose con el paso del tiempo Popescu BFG, Lucchinetti CF. Meningeal and cortical grey matter pathology in MS. BMC Neurol. 2012;12:11. [Pubmed][8]    .

Estudios histopatológicos han establecido que la inflamación meníngea (perivascular y difusa) es frecuente incluso en la EM temprana, se asocia topográficamente a las lesiones corticales, e incrementa las probabilidades de desmielinización cortical Lucchinetti CF, Popescu BFG, Bunyan RF, Moll NM, Roemer SF, Lassmann H, et al. Inflammatory cortical demyelination in early multiple sclerosis. N Engl J Med. 2011;365(23):2188-97. [Pubmed][9]    Bevan RJ, Evans R, Griffiths L, Watkins LM, Rees M, Magliozzi R, et al. Meningeal inflammation and cortical demyelination in acute multiple sclerosis. Ann Neurol. 2018;84(6):829-42. [Pubmed][11]      . Los linfocitos T que migran al SNC son reestimulados por las células presentadoras de antígenos a nivel meníngeo; allí se produce una expansión clonal y producción de citocinas. Se cree que esta producción de citocinas es responsable de la infiltración de linfocitos T dentro del SNC a través de los vasos de la piamadre, de la regulación al alza de las moléculas de adhesión, de la invasión parenquimatosa y, por último, del desarrollo de desmielinización cortical.

​2.2.2. Lesiones desmielinizantes corticales en la esclerosis múltiple progresiva

La desmielinización cortical en la EM en fases progresivas es extensa y se localiza primordialmente en la corteza frontal, circunvolución del cíngulo, hipocampo, corteza insular y cerebelo Popescu BFG, Lucchinetti CF. Meningeal and cortical grey matter pathology in MS. BMC Neurol. 2012;12:11. [Pubmed][8]    . Las lesiones desmielinizantes corticales de la EM progresiva están relacionadas con la discapacidad irreversible, la progresión de la discapacidad y el deterioro cognitivo Filippi M, Rocca MA, Barkhof F, Brück W, Chen JT, Comi G, et al. Association between pathological and MRI findings in multiple sclerosis. Lancet Neurol. 2012;11(4):349-60. [Pubmed][10]      Pirko I, Lucchinetti CF, Sriram S, Bakshi R. Gray matter involvement in multiple sclerosis. Neurology. 2007;68(9):634-42. [Pubmed][12]      .

En las lesiones desmielinizantes corticales crónicas existe una preservación de la integridad de la BHE y son menos inflamatorias que las lesiones de sustancia blanca Pirko I, Lucchinetti CF, Sriram S, Bakshi R. Gray matter involvement in multiple sclerosis. Neurology. 2007;68(9):634-42. [Pubmed][12]       Bjartmar C, Wujek JR, Trapp BD. Axonal loss in the pathology of MS: consequences for understanding the progressive phase of the disease. J Neurol Sci. 2003;206:165-71. [Pubmed][13]      . Las lesiones corticales en general tienen 13 veces menos linfocitos y 6 veces menos macrófagos que las lesiones de sustancia blanca Bjartmar C, Wujek JR, Trapp BD. Axonal loss in the pathology of MS: consequences for understanding the progressive phase of the disease. J Neurol Sci. 2003;206:165-71. [Pubmed][13]      . En las lesiones estrictamente intracorticales existe ausencia de infiltrados inflamatorios y depósitos de complemento. Las lesiones leucocorticales son ligeramente más inflamatorias que las subpiales o intracorticales, pero menos que las lesiones de sustancia blanca. La microglía activada es la población fagocítica predominante y se relaciona temporalmente con neuronas y oligodendrocitos atróficos y apoptóticos Popescu BFG, Lucchinetti CF. Meningeal and cortical grey matter pathology in MS. BMC Neurol. 2012;12:11. [Pubmed][8]    .

En las fases progresivas también existen infiltrados inflamatorios meníngeos profundos cerca de las lesiones subpiales, compuestos por células T, células B y macrófagos. El grado de inflamación meníngea se correlaciona con la extensión de la desmielinización, la neurodegeneración en la corteza subyacente, con un curso clínico más agresivo, menor duración de la enfermedad y menor edad al morir Geurts JJG, Barkhof F. Grey matter pathology in multiple sclerosis. Lancet Neurol. 2008;7:841-51. [Pubmed][14]      .

En estudios post mortem de tejido cerebral de pacientes se han descrito infiltrados inflamatorios meníngeos organizados como folículos linfoides de células B ectópicos en pacientes con EMSP y en la EM temprana (EMRR). En la EMSP, los folículos linfoides se han asociado a desmielinización cortical, activación microglial y daño axonal. Están presentes en el 40% de los casos y se asocian topográficamente a las lesiones subpiales en sitios de restricción dinámica del flujo de líquido cefalorraquídeo (LCR), como los surcos profundos de la corteza temporal o insular. Estas estructuras de tipo folículo linfoide no se han identificado en primaria progresiva (EMPP) Moreno Torres I, García-Merino A. Anti-CD20 monoclonal antibodies in multiple sclerosis. Expert Rev Neurother. 2017;17(4):359-71. [Pubmed][15]      .

Las estructuras foliculares linfoides ectópicas facilitan la acumulación de células plasmáticas y la persistencia de la inflamación dentro del SNC, incluso cuando la infiltración B y T ha desaparecido y la BHE se ha restablecido. Esta disociación entre la inflamación y la perturbación de la BHE favorece la inflamación crónica progresiva dentro del SNC detrás de una BHE cerrada o reparada.

Por lo tanto, los agregados inflamatorios meníngeos pueden conducir a la lesión cortical y los factores solubles producidos por los linfocitos meníngeos activados pueden difundirse en el tejido cortical, causando desmielinización y neurodegeneración directa o indirectamente a través de la activación de la microglía Geurts JJG, Barkhof F. Grey matter pathology in multiple sclerosis. Lancet Neurol. 2008;7:841-51. [Pubmed][14]      .

​2.3. Lesiones de la médula espinal

Las lesiones desmielinizantes de la médula espinal son muy frecuentes y abundantes en la EM y son las que más se han relacionado con discapacidad clínica. Se trata de lesiones perivasculares menos inflamatorias que las lesiones hemisféricas y que involucran sustancia blanca y gris (Figura 4).

La desmielinización en la sustancia gris en muy extensa y parece exceder a la carga lesional en los tractos de sustancia blanca medular. Adicionalmente, existe una menor correlación entre la inflamación y el daño axonal Filippi M, Rocca MA, Barkhof F, Brück W, Chen JT, Comi G, et al. Association between pathological and MRI findings in multiple sclerosis. Lancet Neurol. 2012;11(4):349-60. [Pubmed][10]      . Las lesiones de sustancia gris medular se han asociado con destrucción y pérdida de las motoneuronas que dan como resultado una degeneración walleriana en los nervios periféricos.

A nivel cervical, la desmielinización en la sustancia blanca es mayor con respecto a la gris y esto se traduce en una mayor atrofia a este nivel. Por su parte, la desmielinización de la sustancia gris se encuentra más distribuida a través de toda la médula espinal Gilmore CP, Bö L, Owens T, Lowe J, Esiri MM. Spinal Cord Gray Matter Demyelination in Multiple Sclerosis-A Novel Pattern. Brain Pathol. 2006;16:202-8. [Pubmed][16]      . La atrofia a nivel medular no guarda relación con la carga lesional, lo que sugiere que la degeneración axonal secundaria al daño en la sustancia blanca aparentemente normal es un mecanismo importante en la atrofia medular Nijeholt GJ, Bergers E, Kamphorst W, Bot J, Nicolay K, Castelijns JA, et al. Post-mortem high-resolution MRI of the spinal cord in multiple sclerosis: a correlative study with conventional MRI, histopathology and clinical phenotype. Brain. 2001;124(Pt 1):154-66. [Pubmed][17]      . En la médula espinal es más probable encontrar placas inactivas y latentes en comparación con la región supratentorial Frischer JM, Weigand SD, Guo Y, Kale N, Parisi J E, Pirko I, et al. Clinical and pathological insights into the dynamic nature of the white matter multiple sclerosis plaque. Ann Neurol. 2015;78(5):710-21. [Pubmed][1]    .

​2.4. Lesiones del nervio óptico

La razón de la predilección por el daño en el nervio óptico en la EM no está determinada. La retina es una estructura que no tiene mielina y el compromiso inflamatorio tan llamativo a este nivel es un tema que pone en duda el componente autoinmune sobre proteínas de la mielina. La pérdida de las células ganglionares y la atrofia de las fibras nerviosas de la retina puedehan sido demostradas en la EM y pueden evaluarse in vivo mediante tomografía de coherencia óptica. Estas medidas se han podido relacionar con parámetros clínicos como el grado de disfunción visual permanente y la atrofia cerebral Filippi M, Rocca MA, Barkhof F, Brück W, Chen JT, Comi G, et al. Association between pathological and MRI findings in multiple sclerosis. Lancet Neurol. 2012;11(4):349-60. [Pubmed][10]      .

Se postula que la desmielinización inflamatoria retrobulbar del nervio óptico inicia un proceso de degeneración walleriana afectando las fibras del nervio óptico hasta la capa de células ganglionares incluso en ausencia de neuritis óptica clínica Filippi M, Rocca MA, Barkhof F, Brück W, Chen JT, Comi G, et al. Association between pathological and MRI findings in multiple sclerosis. Lancet Neurol. 2012;11(4):349-60. [Pubmed][10]      . Los diferentes patrones de lesión del nervio óptico se ven en la Figura 5.

​2.5. Esclerosis múltiple mielocortical

En un estudio reciente de cerebros post mortem de pacientes con EM se describió un nuevo perfil de distribución de lesiones en el SNC que se ha propuesto como una nueva forma patológica de la enfermedad. Se trata de la EM mielocortical, una forma en la que las lesiones de sustancia blanca subcorticales son muy escasas y la mayoría de las lesiones supratentoriales se distribuyen en la corteza cerebral. Adicionalmente, como en la EMPP, existe característicamente un compromiso medular importante. En este tipo de pacientes la densidad cortical neuronal no se correlaciona con la desmielinización de la sustancia blanca, por lo que se ha planteado que estos dos procesos son independientes y derivados de un proceso patológico común Trapp BD, Vignos M, Dudman J, Chang A, Fisher E, Staugaits S, et al. Cortical neuronal densities and cerebral white matter demyelination in multiple sclerosis: a retrospective study. Lancet Neurol. 2018;17(10):870-84. [Pubmed][18]      . Sin embargo, estas descripciones son preliminares y no es posible determinar aún si esta forma puede llegar a convertirse en un patrón de lesión de EM.