3. Daño oligodendroglial, desmielinización y remielinización
El grado de destrucción oligodendroglial en las lesiones tempranas de la EM varía entre los pacientes. En un gran estudio histológico realizado en pacientes en estadios iniciales de la enfermedad se describieron 2 patrones principales de afectación oligodendroglial. El primero con una preservación relativa de oligodendrocitos dentro de la lesión (70% de los pacientes) y el segundo con una profunda disminución del número de oligodendrocitos y presencia de oligodendrocitos apoptóticos (30% de los pacientes) .
Como se comentó antes, los procesos de desmielinización y remielinización a menudo concurren en el tiempo. La remielinización activa se observa principalmente dentro de las placas agudas de la EM temprana y está determinada por la presencia de axones delgados recubiertos por vainas de mielina recién formadas y por el reclutamiento de células precursoras de oligodendrocitos (OPC) en los sitios de desmielinización. Los axones recientemente remielinizados presentan una disminución de la relación entre el grosor de la mielina y el diámetro del axón, así como distancias internodales cortas .
A nivel ultraestructural, lo primero que ocurre es un ensanchamiento de las laminillas internas de mielina y una degeneración de las organelas dentro de los lazos gliales internos de la vaina de mielina. Estos hallazgos en lesiones de sustancia blanca han dado lugar al planteamiento de una oligodendrogliopatía como desencadenante de la patología en la EM .
En los modelos animales, se ha demostrado que la presencia de OPC en división es un requisito indispensable para la remielinización. Estas células aumentan en número rápidamente durante la desmielinización aguda para luego disminuir durante la remielinización, ya que se convierten en oligodendrocitos maduros.
La remielinización está presente en los patrones I y II descritos en las lesiones agudas, donde los oligodendrocitos se pierden en las regiones con alta actividad inflamatoria como los bordes de la placa, pero las OPC se reclutan y reaparecen en el centro inactivo de la placa. La desmielinización depende de la disponibilidad de OPC y en los patrones III y IV existe una pérdida masiva de estas células, lo cual no permite el reclutamiento ni la remielinización.
Las placas remielinizadas más antiguas muestran un grosor casi normal de la mielina y, por lo tanto, son difíciles de distinguir de la sustancia blanca normal. Sin embargo, este tejido es más susceptible a un nuevo ataque inflamatorio desmielinizante que la sustancia blanca de apariencia normal .
En los pacientes con EM, los mecanismos de remielinización comienzan a fallar progresivamente de acuerdo a la edad. Se ha informado que, en la mayoría de las lesiones de EM asociadas con estadios avanzados de la enfermedad, la remielinización es muy limitada o prácticamente ausente y solo en un 20% de los pacientes con enfermedad avanzada hay evidencia de remielinización extensa .
Con respecto a la localización de la remielinización, un estudio reciente demostró que las lesiones corticales tienen mayores tasas de remielinización que las lesiones de sustancia blanca y existe una tendencia a una mayor capacidad de remielinización en la EMPP que en las formas de comienzo en brotes . Dentro de las formas progresivas, la proporción de placas remielinizadas y la capacidad de remielinización es mayor para la EMPP que para la EMSP .
Varios eventos se han asociado a la pérdida de los mecanismos de remielinización en los pacientes con EM como, por ejemplo: el bajo número de OPC disponibles secundario al daño desmielinizante repetido que supera la ratio de reclutamiento, la formación de una cicatriz glial que funciona como barrera para el reclutamiento de OPC, la presencia de interacciones inapropiadas entre los axones y los oligodendrocitos, o un fallo en los procesos de diferenciación celular . Esta última hipótesis puede estar soportada por la ausencia de factores que promueven la diferenciación oligodendroglial en las lesiones de la EM, como los factores de crecimiento insulínico de tipo 1 (IGF-1), transformador beta 1 (TGF-β1) y glial 2 (GGF-2), o por la presencia de moléculas inhibidoras de la diferenciación oligodendroglial como LINGO-1, PSA-NCAM o NOTCH .
