​4. Daño axonal y neurodegeneración

El daño y la pérdida axonales son características evidentes en la patología de la EM. En las lesiones crónicas, de acuerdo con la disminución del proceso inflamatorio, el daño y la pérdida axonales son más notorios y la densidad axonal se reduce hasta un 80% Popescu BFG, Pirko I, Lucchinetti CF. Pathology of multiple sclerosis: where do we stand? Contin Lifelong Learn Neurol. 2013;19(4):901-21. [Pubmed][3]    . Este proceso se ha denominado neurodegeneración y es más intenso en estadios avanzados de la enfermedad y en las formas progresivas, pero se considera que comienza desde estadios tempranos. Durante la última década se ha dado mucha importancia al daño axonal en EM debido a su correlación con la progresión de la discapacidad irreversible Bjartmar C, Wujek JR, Trapp BD. Axonal loss in the pathology of MS: consequences for understanding the progressive phase of the disease. J Neurol Sci. 2003;206:165-71. [Pubmed][13]      .

​4.1. Daño axonal agudo en esclerosis múltiple

Anatomopatológicamente, el daño axonal agudo se caracteriza por la presencia de abombamientos axonales irregulares con una apariencia de cuentas y por la acumulación focal de proteínas de transporte axonal rápido a lo largo de los axones. Este tipo de daño está presente en lesiones desmielinizantes agudas, pero también puede encontrarse daño axonal agudo en lesiones crónicas de sustancia blanca inactivas y en sustancia blanca aparentemente normal.

La lesión axonal aguda se correlaciona con el grado de inflamación en lesiones desmielinizantes agudas (presencia de un mayor número de linfocitos y microglía activada) y explica parcialmente la discapacidad relacionada con los brotes Bjartmar C, Wujek JR, Trapp BD. Axonal loss in the pathology of MS: consequences for understanding the progressive phase of the disease. J Neurol Sci. 2003;206:165-71. [Pubmed][13]      . El mecanismo de daño axonal temprano se relaciona probablemente con la liberación de mediadores inflamatorios no específicos como proteasas, citocinas y radicales libres de oxígeno por las células inmunitarias y la glía Bjartmar C, Wujek JR, Trapp BD. Axonal loss in the pathology of MS: consequences for understanding the progressive phase of the disease. J Neurol Sci. 2003;206:165-71. [Pubmed][13]      . Existe una correlación entre el número de linfocitos CD8+ dentro de la lesión desmielinizante y el daño axonal, lo que sugiere una importante citotoxicidad relacionada con el daño axonal agudo.

​4.2. Daño axonal crónico en esclerosis múltiple

Existe una pérdida lentamente progresiva de axones en las lesiones desmielinizantes crónicas con poca o ninguna inflamación activa que se ha relacionado con la progresión gradual de la discapacidad y que es independiente de la actividad inflamatoria clínica o radiológicamente medible. Adicionalmente, parece existir un proceso de degeneración en axones no desmielinizados en la sustancia blanca aparentemente normal que no se correlaciona con lesiones inflamatorias focales y que está presente particularmente en pacientes con largo tiempo de evolución de la enfermedad Bjartmar C, Wujek JR, Trapp BD. Axonal loss in the pathology of MS: consequences for understanding the progressive phase of the disease. J Neurol Sci. 2003;206:165-71. [Pubmed][13]      . Este daño axonal difuso puede ser secundario a una degeneración walleriana secundaria que se extiende desde las placas hacia la sustancia blanca distante y está presente en todo el cerebro y la médula espinal.

La densidad axonal se encuentra reducida entre un 14 y un 42% en la sustancia blanca aparentemente normal y varía dependiendo del área estudiada (médula espinal, cuerpo calloso) Filippi M, Rocca MA, Barkhof F, Brück W, Chen JT, Comi G, et al. Association between pathological and MRI findings in multiple sclerosis. Lancet Neurol. 2012;11(4):349-60. [Pubmed][10]      .

Tanto la pérdida axonal dentro de las lesiones desmielinizantes crónicas como la lesión axonal difusa en sustancia blanca aparentemente normal contribuyen a la pérdida axonal global y la reducción del volumen cerebral.

Los principales mecanismos que se han relacionado con el daño axonal crónico en la EM incluyen:

• La pérdida de la capacidad de remielinización en los axones repetidamente desmielinizados. Esto puede estar en relación, como se comentó previamente, con la disminución en el número de los oligodendrocitos y sus precursores, que es mayor cuanto más avanzada esta la enfermedad. Adicionalmente, la remielinización demanda un excesivo gasto energético que puede conllevar un fallo mitocondrial y estrés oxidativo Lassmann H. Mechanisms of white matter damage in multiple sclerosis. Glia. 2014;62(11):1816-30. [Pubmed][4]    .
• Daño directo por factores inmunitarios solubles presentes en las placas inactivas.
• Activación microglial con producción de radicales libres que contribuye al estrés oxidativo.

El daño axonal crónico en la sustancia gris también ha sido estudiado y se han postulado varios mecanismos secundarios al daño de la sustancia blanca, así como intrínsecos de los axones de la sustancia gris. La desmielinización de la sustancia blanca se ha relacionado con redistribución de los canales de sodio y mayores requerimientos de ATP, lo que conlleva disfunción mitocondrial a lo largo de todo el axón. Este mecanismo se ha denominado hipoxia virtual. Adicionalmente, la producción de mediadores inflamatorios en las lesiones subcorticales induce lesión axonal de la sustancia gris por cercanía. Por otro lado, factores intrínsecos como la presencia de inflamación meníngea y folículos ectópicos se ha relacionado con la lesión axonal de la sustancia gris cortical subpial, probablemente por factores citotóxicos solubles Geurts JJG, Barkhof F. Grey matter pathology in multiple sclerosis. Lancet Neurol. 2008;7:841-51. [Pubmed][14]      .