2. Modelo outside-in frente a inside-out

La teoría del modelo inside-out frente a outside-in en la patogenia de la EM fue propuesta originalmente por el grupo de Tsunoda y Fujunami en 2002 Tsunoda I, Fujinami RS. Inside-Out versus Outside-In models for virus induced demyelination: axonal damage triggering demyelination. Springer Semin Immunopathol. 2002;24(2):105-25. [Pubmed][2]    . En el modelo outside-in se plantea que la mielina es el objetivo primario del daño y que la lesión axonal acompañante, ampliamente demostrada en la EM, sería secundaria entre otras razones a la pérdida de la protección de las capas de mielina. En este modelo, la lesión primaria puede tener diferentes causas: autoanticuerpos contra la mielina oligodendroglial generados por mecanismos de mimetismo molecular; infección directa de virus o su reactivación; células CD8+, macrófagos y microglía o citocinas durante la respuesta inmune.

Por otro lado, el modelo inside-out plantea que el objetivo primario del daño son los axones (axonopatía) o los cuerpos de los oligodendrocitos (oligodendropatía) y que la destrucción de la mielina que rodea los axones es un efecto secundario de la respuesta inmune provocada por el daño axonal/oligodendroglial. Este postulado se apoya en la evidencia de daño axonal en sustancia blanca aparentemente normal donde existe poca o nula inflamación. La etiología del daño axonal en este modelo puede corresponder también a una infección directa viral, a acumulación de tóxicos o a la sobreactivación de receptores neuronales excitatorios como el NMDA.

En 2007, sobre la base de hallazgos experimentales, los mismos autores (Tsunoda y Fujunami) propusieron que los modelos inside-out y outside-in no se excluyen mutuamente, pero pueden crear un círculo vicioso Tsunoda I, Tanaka T, Terry EJ, Fujinami RS. Contrasting Roles for Axonal Degeneration in an Autoimmune versus Viral Model of Multiple Sclerosis When Can Axonal Injury Be Beneficial ? Am J Pathol. 2007;170(1):214-26. [Pubmed][3]      como se observa en la Figura 1.